潜力与竞争：从SABCS 2021会议看乳腺癌新药格局

1、HER2+乳腺癌ADC逐渐打入早期治疗

约15-20%的乳腺癌是HER2阳性的。当前HER2+乳腺癌治疗药物市场还是由罗氏主导。HER2+单抗药物的成功开发，起始于赫赛汀，并且后续还有Perjeta和Kadcyla巩固HER2+乳腺癌的市场，将晚期乳腺癌一二线治疗，新辅助和辅助治疗都打入适应症，这三个药物在2021年前三季度的总收入占罗氏总收入约一半。特别是Kadcyla成为第一个批准用于乳腺癌辅助治疗的ADC药物，这个重要的突破目前也受到来自AZ的挑战。

第一三共和AZ联合开发的HER2+ ADC药物Enhertu今年前三季度在日本以外的全球市场销售额为2.93亿美元，在乳腺癌领域获批的适应症只有HER2+晚期乳腺癌三线或以上治疗，基于Destiny-Breast 01研究结果获得了加速批准。今年在ESMO上公布的Destiny-Breast 03研究让Enhertu成为HER2+乳腺癌治疗领域瞩目的焦点，在这个试验与Kadcyla在HER2+二线治疗人群进行头对头比较，截至2021年5月21日，共随机入组524名患者。中位年龄为54岁（20-83岁）。PFS的风险比（HR）为0.2840（P=7.8 x 10-22）；T-DXd的中位PFS未达到，而T-DM1的中位PFS为6.8个月。OS目前数据未成熟，但也显示了优势的趋势。在SABCS 2021会议上还公布了Destiny-Breast 03研究的亚组分析结果，与总体人群疗效一致。

有意思的是，在SABCS 2021会议上，Enhertu还公布了名为DAISY的II期生物标志物研究，纳入了三组晚期乳腺癌患者，即HER2高表达、低表达和无表达患者，结果显示HER2高表达组应答率为69%（47/68）、低表达组为33%（24/72）、无表达组为31%（11/36），PFS三组分别为11.1、6.7和4.2个月。Enhertu对于HER2低表达和无表达人群都有效果，ORR与化疗类似，这可能也是与ADC药物旁观者效应特性有关。

Enhertu的Destiny-Breast系列试验还在向更前线的治疗探索，从末线治疗到前线，目前其他在研的采用了新型载荷Her2 ADC也采取这样的策略，包括Byondis公司的trastuzumab duocarmazine在开展末线研究，和荣昌生物的disitamab vedotin，在用于有肝转移HER2+乳腺癌的研究。

除了ADC的进展之外，尽管PD-(L)1抑制剂对于HER2+乳腺癌并未显示效果，但是目前有不少尝试与HER2+靶向药物联用，包括罗氏正在开展Trastuzumab Emtansine与Atezolizumab或安慰剂连用于HER2+且PD-L1阳性的晚期乳腺癌中。康宁杰瑞在SABCS 2021会议上公布了KN026（抗HER2双特异性抗体）联合KN046（PD-L1/CTLA-4双特异性抗体）治疗转移性HER2+乳腺癌患者初步结果，入组36例受试者中多数已经接受3线以上HER2靶向治疗，22例可评估患者中ORR为50%，1例达到CR，mPFS为5.6个月。尽管目前数据有限，但也为末线患者无化疗方案提供选择性。

2、CDK4/6抑制剂前线探索的忧喜

CDK4/6抑制剂也在向前线治疗探索。目前上市的三大CDK4/6抑制剂中，辉瑞以CDK4/6抑制剂Ibrance的上市成为HR+/HER2-领域领导者，去年为辉瑞公司贡献了50亿美元，一直希望将Ibrance能批准用于前线乳腺癌，但连续两个早期人群试验失败，Pallas研究用于HR+/Her2-ve早期乳腺癌的男性和女性，Penelope-B试验完成新辅助化疗和肿瘤切除术后仍有浸润性疾病、存在高复发风险的HR+/HER2-早期乳腺癌，试验结果没有达到延长iDFS（侵袭性无病生存）的主要终点。

而礼来 (Lilly) 的CDK4/6抑制剂Abemaciclib于2021年10月13日获得批准用于辅助治疗HR 阳性、Her2阴性、淋巴结阳性、复发风险高且Ki-67评分至少为20%的乳腺癌患者，尽管无论Ki-67分数，在高复发风险患者中已经显示了iDFS优势，但在Ki-67≥20%中疗效更为显著，所以获批加上了这一人群限制，这是第一个FDA批准的用于乳腺癌辅助治疗的CDK4/6抑制剂。在今年ESMO会议上更新的2年和3年DRFS（无远处转移生存），同样证明了Abemaciclib对于高风险HR阳性人群辅助治疗的有效性。但对于细胞增殖标志物Ki-67 分数的要求可能会限制一部分市场机会。

另一个也在冲击辅助治疗市场的还有诺华的Ribociclib ，其正在进行的NATALEE试验将于明年年底发布结果，与MonarchE研究不太一样的是，NATALEE纳入的是中危和高危患者人群，而从MonarchE成功的结果看，对于高危人群来说疗效更为明确，所以Natalee试验成功与否可能也会与最终纳入不同风险程度患者比例有关。

3、SERD的崛起

氟维司群是选择性雌激素受体降解剂（SERD），是唯一被批准用于治疗乳腺癌的药物，可作为 ER 下调剂。随着专利过期，AZ也在为这个昔日重磅炸弹药物寻找继承者，Camizestrant，是一个口服选择性ER降解剂（ngSERD），但无论其SERENA-2用于二线治疗，或者SERENA-4目标一线治疗人群的试验都需要到2022年后才有初步结果。

下一代口服SERD抑制剂竞争也十分激烈。赛诺菲公布了SERD amcenestrant名为AMEERA-1的研究：amcenestrant联合靶向抗癌药CDK4/6抑制剂Ibrance（palbociclib）在HR+/ HER2-绝经后女性乳腺癌，结果显示ORR为34%、CBR为74%。这是赛诺菲重组肿瘤业务的重要一步。其关键III期针对二线治疗人群的AMEERA-3需要推迟到明年才有结果。

而最先公布III期试验结果的会是Radius公司的Elacestrant，EMERALD试验要求必须使用过CDK4/6抑制剂，这也是这个试验与其他ER降解剂二线治疗试验设计最大区别，主要终点包括了全人群的PFS和ESR1突变人群的PFS。ESR1在原发性乳腺癌中突变率很低，不到5%，但在接受过内分泌治疗进展后患者中比例可增加至约30%。SABCS 2021会议上结果显示在所有人群均相对氟维司群PFS有提高。

除此之外，辉瑞与Arvinas合作，获得了PROTAC SERD ARV-471，认为对ER蛋白可进行多轮降解使得效力更高。SABCS 2021也报告了初步疗效结果，在HR+/HER2-乳腺癌患者中，截至2021年6月6日，50名患者接受单药递增治疗。未达到最大耐受剂量且未观察到剂量限制性毒性 (DLT)。最常见 (≥ 10%) 的治疗相关不良事件 （TRAE）是恶心（24%）、疲劳（12%）和呕吐（10%），在可评估临床获益（确认完全缓解、部分缓解或疾病稳定≥ 24 周）的34名患者中，CBR为41%。并在接受过CDK 4/6抑制剂治疗的患者中表现出令人鼓舞的临床活性（41% CBR）。ARV-471现在正在VERITAC II期单药研究，每天一次200mg和 500mg。