高血压治疗“斗辩”新转机

　　ALLHAT亚组研究

　　2005年6月，第15届ESH年会报告了ALLHAT试验亚组结果，亚组集中分析了高血压伴冠心病的患者及高血压伴代谢综合征的患者的终点结果，研究中两组血压的下降相似(氨氯地平组略优于赖诺普利组1~2mmHg，但无显著差异)，其研究终点事件总的冠心病、死亡、总心血管事件和终末期肾病等二者也没有差异，由此可见，患者并没有因为用不同的药物而得到降压外的获益，也即是这一研究并未发现血管紧张素转换酶 (ACE)抑制剂和CCB存在降压外的作用。对高血压伴冠心病患者进行6年降压治疗后发现，不论基线是否存在冠心病，采用ACE抑制剂赖诺普利与钙通道阻滞剂 (CCB)氨氯地平治疗，在致死及非致死性冠心病的发生终点上，2种药物长期治疗无显著差异。在脑卒中终点的发生上，氨氯地平优于ACE抑制剂，基线有冠心病的高血压患者，氨氯地平使卒中危险降低29% (P=0.04);基线无冠心病者，氨氯地平使卒中危险降低20% (P=0.03)。

　　高血压伴代谢综合征患者分别接受利尿剂、ACE抑制剂及CCB治疗6年，3组累积冠心病事件发生率无差异。表明，有代谢综合征的高血压患者接受CCB、ACE抑制剂及利尿剂长期治疗，对终点的影响是一致的，患者同样没有因为用药的不同而额外获益。

　　VALUE亚组试验

　　VALUE试验的亚组单药治疗分析结果亦在第15届ESH的年会上公布。单药分析亚组研究观察了VALUE主研究中15 313例患者中的7080例(46%)，其中6个月药物调节期结束时仍坚持服用血管紧张素受体拮抗剂(ARB)缬沙坦单药者3263例，服单药CCB氨氯地平者3817例，单药随访时间为3.6年。按照VALUE试验的假说，血压降至同等水平在减少心血管事件方面，ARB应优于CCB，但这一亚组的结果与VALUE全组研究的结果一致：在治疗的全程中，通过诊室血压测量，2个药物组患者的血压降低幅度和心血管复合主要终点无差异，由此可见：ARB缬沙坦没有超越降压以外的益处，患者的获益并不因药物不同而有区别，再次提示降压外作用的益处仍然缺乏证据。

　　FEVER研究

　　这是一项在中国进行的双盲、安慰剂对照、随机大型高血压临床试验(详细研究方案介绍、结果以及相关评论可参见《国际循环》2005年第8期和2006年第3期)。入选了近1万例中国高危高血压患者，给予非洛地平+利尿剂或单用利尿剂持续治疗60个月，主要终点是致死及非致死性脑卒中。结果显示，联合治疗组与单药治疗组相比，全程血压进一步降低4/2 mmHg，相应的联合治疗组主要终点致死及非致死性脑卒中降低28%;在次要终点方面，联合治疗组较单药组使心血管事件发生率降低28%，总的心血管事件发生率降低28%，总的心脏事件发生率降低34%，全因死亡率降低30%，心血管病死亡率降低32%，心衰的发生率降低24%，癌症发生率降低40%。此研究进一步证实，血压降的低一些，则更有利于减少心血管事件。

　　2005年ASH年会专家们的讨论

　　Lowa大学Hunsicker 认为，心血管终点表现出的RAS抑制剂的益处主要源于血压的降低，他列举了HOPE和PEACE研究。在HOPE研究中，血压降低极微弱但却获得明显的益处，似乎应归于ACE抑制剂雷米普利降压以外的好处;但HOPE近期的亚组研究显示，通过24小时血压测量，雷米普利使夜间血压明显降低，这种降低可能显示更大的益处，而不一定是ACE抑制剂降压以外的获益。从PEACE研究中发现，在2组血压控制良好一致的情况下，在主要终点上并没有显示ACE抑制剂具有更多的益处。

　　降压外的保护作用，承载希冀?

　　虽然高血压及其相关的心脑血管疾病已得到足够的重视，但全球约8亿高血压患者(中国则约有1.6亿)的惊人数据，占全世界人口死亡原因6%的巨大份额，加之毫不理想的高血压的控制率(即使在经济发达的美国，也仅21%的高血压患者将血压降至140/90mmHg以下。而在我国，降压治疗的达标率更低)。仅从降压一条途径为高血压患者寻求心血管获益，是否存在孤注一掷之嫌?在如此众多的高血压人群降压治疗仍不满意的前提下，将心血管获益的希望加载至“降压外的保护作用”，又是否失之偏颇?

　　HOPE研究和LIFE研究 “风乍起，吹皱一池春水”

　　LIFE研究和HOPE研究为“降压以外作用”提供最为有力的佐证。两项研究均认为，在冠心病或糖尿病合并至少一项危险因素(HOPE研究)和合并左室肥厚的高血压患者(LIFE研究);至研究结束时，治疗组与对照组血压下降的幅度不足以解释心脑血管的获益。因此，研究者将个中差异归功于RAS系统阻断的降压外作用。

　　ASCOT-BPLA研究结果，待解之惑

　　2005年ESC年会上公布了ASCOT-BPLA研究(可登录《国际循环》网站“ESC 2005年专题报道”下载ASCOT全文和幻灯片资料)结果，为似已陷入僵局的双方，再次拉开了争辩之战。ASCOT-BPLA试验共纳入19 257名年龄在40~79岁且合并至少3项其他心血管危险因素的高血压患者进行多中心、前瞻性、随机对照研究。患者随机分入以氨氯地平为基础的治疗组(服用氨氯地平5~10mg，必要时加用培垛普利4~8mg)，或以阿替洛尔为基础的治疗组(服用阿替洛尔50~100mg，必要时加用苄氟噻嗪1.25~2.5mg)，最终由于阿替洛尔组有较高的死亡率而提前终止了ASCOT研究。整个治疗氨氯地平组血压数值均低于阿替洛尔组，试验期间平均血压较对照组低2.7/1.9 mm Hg。

　　ASCOT-BPLA的结果令 “降压才是硬道理”的支持者欣喜不已：将血压间的这些差异，转换为高血压患者的获益则是氨氯地平组致死性和非致死性卒中(P=0.0003，与对照组相比)、总心血管事件和血运重建(P <0.0001)、全因死亡(P =0.025)及新发糖尿病(P <0.0001)均显著降低。而“降压以外作用”的支持者也是如获至宝：从整个试验过程来看，两组间平均2.7mmHg的收缩压差值最多只会产生4%~8%的冠脉事件差异和11%~14%的卒中事件差异，如从长期前瞻性观察资料来看，冠脉事件差异和卒中事件的差异也只有8%和11%，而研究中患者获益远远超过血压差异预测的结果，因此研究中观察到的氨氯地平组多方面显著的心血管事件预防优势应该不能完全以降压治疗试验者合作组织(BPLTTC)血压控制更佳的理论来解释。