乙肝抗病毒有止境吗？

　　2.拉米无限好，只是近黄昏?

　　被全世界普遍认可的乙肝抗病毒药物，除了干扰素之外，还有另一大门派——核苷类药物，这类药物在上个世纪九十年代中后期开始广泛用于治疗乙肝。这一门派的大师兄便是赫赫有名的拉米夫定(商品名“贺普丁”)。拉米夫定被誉为乙肝抗病毒第二个里程碑性的药物。

　　当年，拉米夫定刚出道时风光无限，呼声很高，在很多乙肝病友的记忆中也许还依稀能记起当时的媒体给了拉米夫定怎样的评价——“(拉米夫定)的面世为无数乙肝患者带来了希望与福音”。

　　拉米夫定进入肝细胞内通过抑制HBV过程中必需的酶――HBV聚合酶，有效阻止病毒的合成和复制，适用于HBV活动性复制的慢乙肝成年病人(16岁以上)。拉米夫定起效非常快，很多病人用药大约1周后就后显现疗效，HBV-DNA平均阴转时间比干扰素治疗提前2个月。拉米夫定第二个优点是HBV-DNA下降幅度大，阴转率高，在使用的头2~3个月，DNA一般能下降2~3个对数级，如从107下降到105~104，用到半年左右有超过一半的人DNA都能阴转。拉米夫定第三个优点是适应范围广，由于其毒副作用低，一些病情危重不宜使用干扰素的病例在使用拉米夫定后能够获得较好疗效，加上拉米夫定只需每天口服一粒，较干扰素大为方便。

　　然而，拉米夫定好是好，可是用久了容易使乙肝病毒产生“审美疲劳”，居然可以在拉米夫定的眼皮底下，不屈不挠茁壮成长。是什么让病毒不再惧怕拉米夫定?科学家们仔细分析后发现，原来病毒的基因已出现变异，对拉米夫定已不再“感冒”。

　　随着用药时间的延长，患者发生病毒变异的比例增高，第一年为14%，也就是说使用拉米夫定满一年的病人中，有14%的人再用拉米夫定已经无效;第二年这个数字变为38%;第三年变为49%;第四年变为66%。高变异率限制了拉米夫定的长期应用。有些病人在发生病毒耐药变异后会出现病情加重，少数甚至发生肝功能失代偿。

　　3.阿德福韦：拉米耐药后的新希望

　　拉米夫定的病毒耐药变异问题一直让医生和病人们非常头疼。拉米夫定耐药后该怎么办，人们迫切期待着新的药物出现，阿德福韦(有两种产品，包括国产的“代丁”和进口的“贺维力”)的上市无疑是一场及时雨，让对拉米夫定耐药的病毒株重新低头。

　　其实，阿德福韦在抗病毒能力方面并不比拉米夫定强，甚至可以说弱于后者。这体现在其抗病毒速度没有拉米夫定快，起效时间慢，而且抗病毒的强度不够高。阿德福韦一般使用3个月后才起效，很少在1~2个月DNA就能阴转的。所以阿德福韦一度被列为二线药物，只有在拉米夫定耐药时才替补登场。然而，专家们认为，阿德福韦同样可作为一线药物使用，只不过患者需要有更久的耐心，等待疗效的出现。

　　阿德福韦同样会产生耐药，但出现的机会比拉米夫定更小，出现耐药病毒变异的时间也更晚一些。由于“代丁”和“贺维力”都是2005年才刚刚在国内上市，大多数病人用药尚不满一年，所以关于阿德福韦的耐药问题，国产还缺乏相关资料。贺维力在国外使用较早，参考国外的研究资料，阿德福韦耐药发生率数据是第1、2、3年分别为0%、1.6%、3.1%。

　　阿德福韦还个缺点，就是可能会导致肾功能的损害。阿德福韦上市之前做临床试验时，曾经有4种不同的规格和剂量用在不同的病人身上，有些用量较大的病人(30mg/天)中有部分出现肾功能损害。为此，医生们现在将每天应用的剂量减少到10mg，这个剂量被认为是比较安全的。尽管如此，对于长期应用阿德福韦治疗者，在治疗过程中应当定期监测肾功能。

　　在药店的随访过程中，记者留意到，在拉米夫定的药盒中有这样一句警示性文字：“请遵医嘱用药和停药。”这样一句话，与一般药品的说明有所区别：一般药品只强调了“请遵医嘱用药”，而拉米夫定，则特别地强调了“停药也需遵医嘱”。

　　拉米夫定在使用过程中，没有停药指征之前不能随便停药，否则一停药就容易反跳，轻重程度不一。有的人反跳症状比较轻，只是表现为一过性的转氨酶升高。但是有大约8%的人反跳症状比较严重，出现黄疸和肝功能失代偿，拉米夫定近年来惹出的纠纷和官司基本上都是出在这些病人身上。高志良教授也指出，由于病人依从性较差，经常吃吃停停，停停吃吃，这也是加速拉米夫定耐药的一个重要原因。除了拉米夫定，阿德福韦、恩替卡维也要遵医嘱停药。