乙肝长期抗病毒，不要忽视安全性

　　崇雨田：我们在这里反复强调的是，在治疗过程中，安全性是最重要的。我们做这么多工作，包括随访，以及药物的选择其实都是为了安全、有效。现在抗病毒治疗为什么更加强调，因为其实随访对于一个抗病毒治疗的乙型肝炎患者来讲它主要是从以下几个方面。第一个方面，大家都知道，患者一定是有这个心态的，我抗病毒之后看效果怎么样，所以你随访的第一个目的就是效果如何。这一条我想大家都很容易接受。第二个，药物肯定有一些副作用。治疗的副作用的过程也是通过我们随访来发现的。有的病人说有些副作用很明显，出现了副作用的症状之后才去检查，这样也可以。但是不要忘了，其实临床上一旦出现症状之后有的时候治疗起来就相对比较被动，所以我们临床上要根据药物的一些特点进行随访。在治疗过程中，尤其是以前有过在肝硬化的基础上进行抗病毒的治疗的一些患者，他仍然是有可能会出现肝癌的可能性。这样的话，我们怎么发现一个早期的肝癌呢?我们也是要通过随访。我想随访，无论是从一个无症状携带者，从一个疾病的进程来讲很重要。

　　对于抗病毒治疗这些病人，会带来很多好处，会延缓肝硬化的发生，减少肝癌的发生。但是，抗病毒治疗并不是解决所有的问题，尤其是通过随访可以发现抗病毒治疗的一些疗效和副作用，以便我们来及时的调整抗病毒的方案。

　　崇雨田：目前，在肝病界，在我们这个学界除了很重视抗病毒药物的选择之外，对于随访现在是非常的重视。因为随访更多的是需要患者的配合，也希望患者能够主动的配合医生，做好随访工作。"

　　许洁：我们希望，在进行核苷类药物的治疗过程当中，医生和任何患者能够相互配合。定期随访、定期监测，我们认为这样可以让患者获得最大的利益，也使患者在整个治疗当中，如果处于一个比较好的随访监测的话，在整个治疗过程当中，他会处于比较安全的状态

　　解说：通过崇雨田的讲解，我们了解到长期抗病毒治疗必须坚持随访,而其中尽早地发现药物的不良反应是较易被忽视的因素，只有坚持随访，患者才能能处于一个比较安全的状态。下面专家将详细介绍每个抗病毒药物的不良反应

　　许洁：目前来讲，在中国上市的核苷类药物应该说有4个，从98年的拉米夫定到后来的阿德福韦脂、恩替卡韦和替比夫定。总的来讲，从我们临床上用下来我们感觉核苷类药物总体是比较安全的，不良反应是比较少的。当然，针对不同的人群它可能有不同的反应。我们也经常碰到这样的患者，拿着这些药物的说明书来跟我们交流，说你看这个副作用这么多。我要跟大家解释一点。就是说，这些药物实际上在上市之前都经过了比较大型的，比较长期的临床药理实验。

　　总的来讲，经过这些大的临床实验，它整体的安全性还是有一定的保证。但是，在扩大了人群的使用后，我们可能会发现一些新的问题。比如说，有些患者会有这样的疑问：这些药物有没有致癌性，有没有致畸性，长期使用会不会对我的其他脏器造成损害，这个可能都是患者比较关心的一些问题。

　　蔡晧东：我下面就把这些药物的不良反应跟大家说一下。首先，我想讲一下阿德福韦。阿德福韦它的说明书上就已经说明了，它有剂量相关性的肾损害，或者说有潜在的肾损害。有些网友就很紧张，我就碰到一些病人，在用阿德福韦之前非常担心他的肾毒性，老问我，我的肝脏不好了，肾脏要是也不好，怎么办呢。我下面就把这些药物的不良反应跟大家说一下。首先，我想讲一下阿德福韦。阿德福韦它的说明书上就已经说明了，它有剂量相关性的肾损害，或者说有潜在的肾损害。有些网友就很紧张，我就碰到一些病人，在用阿德福韦之前非常担心他的肾毒性，老问我，我的肝脏不好了，肾脏要是也不好，怎么办呢。

　　阿德福韦的肾损害发生率也是很低的，而且是非常轻的。在临床实验中观察到，5年的发生率只有3%到8%。这3%到8%中还有一些病人是肝移植和肾移植术后比较严重的病人，而且这3%和8%发生肾损害的病人没有出现肾衰竭的，都是很轻微的。停了药或者减了量就很快好转，绝对不会发生像刚才那两个病人说腰疼啊或者是出现鲜红色的血，我还都没有见过一例，而且国际上也没有报道过这样的事例。

　　另外，就这个阿德福韦的肾损害是和剂量相关的。在临床实验中，它的肾损害是怎么发现的呢?在治疗艾滋病的时候，当时用的是60到120毫克。因为60到120毫克的阿德福韦才有抗艾的功能，结果就发现有一些病人很快出现肾损害了，但是同时发现它有抗乙肝病毒的作用。科学家就把它用于治疗乙肝把剂量减少10毫克和30毫克。在10毫克的时候，没有发现肾损害，治疗一年，它和安慰剂组是一样的。而30毫克有8%的病人出现了轻度的肾损害。但是，同时科学家们又发现，10毫克抗乙肝病毒的作用很好了，所以上市以后就把30毫克的淘汰了，就只用10毫克的。用10毫克临床实验了5年，它的安全性很好，肾损害也是很罕见，很轻，没有发现肾衰竭的病人，所以使用阿德福韦的病人大家不要害怕肾损害。它有产生肾损害，我们长期用药也要重视。那怎么重视呢?

　　首先要注意查肌酐和血磷，它的肾损害的表现就是肌酐升高和血磷降低，而且血磷降低比肌酐发生的更早，所以大家测血磷就可以了。测血磷在我们医院是要分开检测的，只用花三块钱，很便宜的。单测一个血磷可以趁早的发现它对肾脏的作用。为什么测血磷就可以发现呢?因为阿德福韦它主要是抑制了肾小管部位对磷的再吸收，使体内磷的排泄增加了，就使血清的磷下降了。"

　　阿德福韦引起的肾损害也是完全可以预防和控制的，甚至可以不停药来继续用它，但是一定要注意，到医院复查。复查血磷，复查肌酐，大多数病人血磷和肌酐半年一次就可以。因为肾损害发展也是很慢的，绝对不会像刚才前面两个病人说的，一开始就出现肾损害，半年一次就可以

　　第二个药我想讲一下替比夫定。替比夫定在我们临床实验中就发现它和拉米夫定对照组相比较，它的血清CK升高的病人比较多，CK也叫肌酸激酶，它是个什么东西呢?CK这种酶是在供给人体能量中需要的一种酶，它存在于提供能量的一些人体组织中。比如说肌肉组织、心肌组织、许多组织中都存在的这种酶，还有脑组织中也存在这种酶。但是，肌肉组织存在的一种特殊的酶，这种酶是在肌肉受损害的时候就会释放出来。我们在临床实验中已经发现了一些病人用了药以后，CK可以升高。在临床实验中，引起肌病的发生率大概是3%左右。但是CK增高的是在8%到12%左右。

　　上市以后有一些医生把它和肝癌干扰素联合应用。还有一些医生不注意检测CK，有些病人就出现了激变，所以上市以后我们就收到了一些关于替比夫定引起疾病的报道。虽然替比夫定引起报道的不是很多，但是也足以引起广大患者注意。怎么注意呢?我们就是需要在复查肝功的时候，同时增加一个CK的检测。CK的单项收费也是不高的，在我们医院CK单项收费是10块钱，这个CK需要每三个月检测一次。就是说，患者在抗病毒治疗的同时，每三个月检测一个DNA，检测一个肝功能，同时也要检测一个CK。在发现CK增高以后，轻度增高，没有肌肉的症状，大家可以不必管它。如果是5倍以上的增高，大家就要注意随访。要是持续三个月CK在5倍以上，不降，或者是同时发生了肌肉的症状，一定要找医生看，要调整这个药，或者暂停或者换用，要医生去做决定。另外也要做一些疾病的检查，包括心电图、肌肉活检，或者做一些其他的检测。

　　如果医生在使用替比夫定的过程中，定期跟他监测，他的CK逐渐逐渐升高了，比如说升高到五六百、七八百。升高到这么高，我们会跟病人讲，注意不要剧烈的运动，避免运动。继续观察。经过一段时间很多病人CK慢慢下来了，他继续用替比夫定是可以的。但是，如果你注意休息了，各方面情况都好了，而且这个时候出现了肌肉的酸痛，出现了一些肌肉的症状，这个时候就应该考虑停药了。

　　另外，替比夫定是不能和干扰素同时应用的。刚才我说了，上市以后医生为了减少病毒的变异和耐药，另外还想提高药物的疗效，有些医生就把替比夫定和干扰素联合应用。还有，医生也借鉴于过去的实验。过去拉米夫定在上市之前也做了拉米夫定和长效干扰素有临床实验，可以和长效干扰素联合治疗，安全性是好的。国际上许多医生们也希望替比夫定能够和干扰素联合达到比较好的治疗效果。国际上也有一个长效干扰素和替比夫定联合的，或者是单用的一个临床实验。结果这个临床是研究被终止了。为什么被终止了呢?就发现联合治疗组有16.7%的患者病发了周围神经病，而且是很严重的，所以欧洲用药委员会就发出了通告，禁止这两个药联合应用。

　　这边我就说一下恩替卡韦。恩替卡韦在药品说明书上也说到了它对肿瘤的影响，这是因为恩替卡韦在动物实验中高于人的剂量4倍以上的时候，用于小白鼠的时候，发现一些小白鼠长了肺部的肿瘤，所以美国FDA就要求它们把这个事写在说明书上，这样就造成了一些患者有一些恐慌。实际上，我们在临床实验中，试验的病人在治疗前和治疗后都拍了胸片，就没有发现治疗的病人出现肺部肿瘤的情况。

　　上市以后，是不是有一些偶合的肿瘤，那也说不准。所以，现在美国FDA责成施贵宝公司在全球做一个长达8到10年一个长的多种抗病毒药物比较的治肿瘤的研究。就包括恩替卡韦每天一片，恩替卡韦每天两片，还有拉米夫定，还有阿德福韦，还有替比夫定，这5种病人的比较。

　　崇雨田：恩替卡韦的安全性主要是担心这一肿瘤，因为主要是动物实验，高剂量的在大鼠、小鼠里面一些肿瘤的发生率。高剂量的时候会增加，但是在人体里面没有发现。

　　蔡晧东：但是恩替卡韦近期德国有一个报道，它用于重症肝炎病人身上发现了5例非常严重的肝病患者用了恩替卡韦出现乳酸酸中毒的。现在医生们正在关注这个事。它具体的相关性还有待于以后更多的研究来加以评判。相比较之下，这些药中拉米夫定是最安全的。它的安全性是被全球的医生认可的。

　　崇雨田：另外一大类的药物，干扰素的药物。干扰素的药物副作用非常明显，实际上它是分两大类。一种就是一打进去就有副作用，这个病人就很容易知道。一打下去就知道了，发烧、肌肉酸痛、全身疲乏，像感冒一样的。这种症状大概在注射最初的时候会出现。但是干扰素注射久了以后，它可能会影响到其他系统的一些副作用。包括白细胞减少。第二个，可能会引起内分泌的紊乱。第三个，可能会诱发免疫系统的改变，比如说出现一些自身免疫力的抗体。还有一大类是我们临床一生都比较容易忽略的，就是引起精神的抑郁。现在对于干扰素停药里面，除了我们刚才讲的疗程达到有效，或者一年半，但是已经明确了有几种情况可以停药。

　　第一个，就是出现了非常严重的骨髓抑制，而且用了一些药物以后，骨髓移植不能得到改善，就要考虑停药。

　　第二个，明显的出现了血糖，或者自身抗体，还有就是出现明显抑郁的。出现这种情况，即使疗程不到一年，有的都是几个月，也是要停药的。这些症状或者这些发现也是通过随访。

　　无论是核苷类似物和干扰素的治疗，对于它的一些副作用的观察，我们必须是靠随访。随访是要定期的才行。"

　　许洁：拉米夫定上市非常长的时间了，应该说，它的临床前期实验当中提示就是说，它的不良反应率跟安慰剂是比较相似的。在使用的过程当中，总体来讲是比较安全的，没有发生过什么严重的不良反应。