FDA批准针对上皮样肉瘤患者的首个治疗方案
2020年1月23日美国食品药品监督管理局（FDA）宣布，已加速批准表观遗传学药物Tazemetostat用于治疗16岁及以上、不符合完全切除条件的转移性或局部晚期上皮样肉瘤（ES）患者。
上皮样肉瘤是一种罕见的软组织肉瘤，占所有软组织肉瘤的1%不到，主要发病年龄集中在20-40岁。大多数上皮样肉瘤病灶开始于肢体皮肤下的软组织，主要的治疗方法是手术切除、化疗或放疗。然而，即使经过治疗，这种疾病转移的可能性也很高，大约50%的患者会发生转移，转移后患者生存期不到一年。
在此获批之前，还没有专门针对上皮样肉瘤患者的治疗方案，Tazemetostat是首个也是唯一一个针对这种疾病的治疗方案。
上皮样肉瘤患者有一个共同的特点，那就是90%以上会伴有INI1蛋白缺失。这种蛋白缺失会导致EZH2相关性致癌。EZH2是一种组蛋白甲基转移酶，如被异常激活，将导致控制细胞增殖的基因失调，从而可引起非霍奇金淋巴瘤及其他多种实体瘤细胞的无限制迅速生长。Tazemetostat是一种口服、首创（first-in-class）、小分子EZH2抑制剂。该药物可通过抑制EZH2酶活性而发挥抗肿瘤作用，属于表观遗传学药物。
FDA官员Richard Pazdur称：“我们将Tazemetostat的申请提交给肿瘤药物咨询委员会时，该委员会一致投票认为该药物的益处大于风险。”
此次获批是基于一项单臂多中心II期临床研究（NCT02601950：A Phase II， Multicenter Study of the EZH2 Inhibitor Tazemetostat in Adult Subjects With INI1-Negative Tumors or Relapsed/Refractory Synovial Sarcoma）EZH-202研究队列5，研究入组了62例组织学确诊的、转移性或局部晚期上皮样肉瘤。
研究要求入组患者经检测证实INI1基因缺失，ECOG PS评分0-2。患者接受Tazemetostat 800 mg，口服，每天2次直至疾病进展或不可耐受的毒性，试验期间每8周进行一次抗肿瘤疗效评估。主要研究终点为采用RECIST v1.1 标准（独立评估委员会）确认的客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DoR）。
临床试验结果：ORR为15%（95% CI： 7%-26%），其中1.6%的患者取得完全缓解（CR），13%的患者取得部分缓解（PR），在有应答的患者中，67%的患者DoR长达6个月或以上。安全性评估显示，最常见的不良反应（发生率≥20%）包括疼痛、疲劳、恶心、食欲减低、呕吐和便秘。
FDA新闻发布通稿中还提到：使用Tazemetostat的患者继发性恶性肿瘤（T细胞淋巴瘤，骨髓增生异常综合征和急性骨髓性白血病）的风险增加，建议医疗专业人员告知患者在使用Tazemetostat治疗期间和最后一次使用后6个月内使用有效的避孕措施。怀孕或哺乳的女性不应服用Tazemetostat，因为它可能会对发育中的胎儿或新生婴儿造成伤害。必须为Tazemetostat配发患者用药指南（描述有关药物用途和风险的重要信息）。
尽管如此，Tazemetostat还是凭借一个研究队列的结果获得了加速批准，并且还获得了孤儿药认定。
表观遗传学药物，乍一听还是挺陌生的，忍不住深扒一下。
下一届抗肿瘤药物“新宠”会是表观遗传学药物吗？
1. 什么是表观遗传学（Epigenetics）？
表观遗传学是与遗传学（genetic）相对应的概念。遗传学是指基于基因序列改变所致基因表达水平变化，如基因突变、基因杂合丢失和微卫星不稳定等；而表观遗传学则是指基于非基因序列改变所致基因表达水平变化，如DNA甲基化和染色质构象变化等；表观基因组学（epigenomics）则是在基因组水平上对表观遗传学改变的研究……
一直以来人们都认为基因组DNA决定着生物体的全部表型，但逐渐发现有些现象无法用经典遗传学理论解释，比如基因完全相同的同卵双生双胞胎在同样的环境中长大后，他们在性格、健康等方面会有较大的差异。基因组DNA序列提供遗传信息，表观遗传学提供了何时、何地、以何种方式去应用DNA遗传信息的指令。
简而言之，如果把DNA比作做菜的食材，那表观遗传学就是做菜的SOP。
无论是宫保鸡丁，还是麻辣鸡丝，本质都是鸡肉，但味道并不全是由鸡肉来决定的。
2. 为什么表观遗传学抗肿瘤药物很重要？
2018年阿尔伯特·拉斯克基础医学研究奖颁发给了洛克菲勒大学的分子生物学家David Allis 和加州大学洛杉矶分校的生物化学家 Michael Grunstein，因他们发现了调控基因表达的组蛋白修饰，这些发现阐明了基因表达是如何受到组织化学修饰的影响的。
David Allis和Michael Grunstein因发现调节基因表达的新机制组蛋白修饰和基因表达而荣获2018年拉斯克奖
组蛋白是将DNA组装成染色体的重要蛋白，二者的发现解开了基因调控上一个里程碑式的生物学谜题。Michael Grunstein在20世纪80年代主要以酵母为研究对象，首次揭示了包装DNA的组蛋白会影响基因的表达。接下来他通过研究某一个特定的组蛋白发现，蛋白上某些特定位置的化学基团修饰，例如乙酰基，决定着基因是否表达。
C.David Allis则发现某些基因激活元件会往组蛋白上添加乙酰基，从而达到改变基因表达强弱的目的。两位科学家的发现将组蛋白修饰与基因调控紧密地联系了起来。在这项发现的基础上，已经有越来越多的医学研究指出许多发育疾病正是源于组蛋白的修饰错误，并且这种错误还会导致癌症的发生，因此组蛋白修饰位点也是现在抗癌治疗的重要靶点之一。
表观遗传学抗肿瘤药物回顾
表观遗传变化对肿瘤的发生发展至关重要，一些表观遗传的改变可以被特定的药物逆转。表观遗传药物属于一类用于治疗特定癌症的药物。
这些药物分为两组：DNA甲基化抑制剂（DNMT抑制剂）和组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDAC抑制剂）。
DNMT抑制剂
Azacitidine：2004年上市用于治疗骨髓增生异常综合征（MSD）部分亚型：顽固性贫血（RA）或顽固性贫血伴环状铁粒幼细胞（RARS）（如果伴随中性粒细胞或血小板减少则需要输血），顽固性贫血伴原始细胞过多（RAEB），顽固性贫血伴原始细胞过多转化（RAEB-T）和慢性细胞白血病。
Decitabine：2006年获FDA批准上市用于骨髓增生异常综合征（MDS）患者的治疗。
HDAC抑制剂
Vorinostat：2006年获FDA批准上市用于进展性，持久性或复发性皮肤T-细胞淋巴瘤（CTCL）患者正处于或在两个系统治疗后的皮肤表现的治疗。
Romidepsin：2009年获FDA批准上市用于已接受至少1次系统治疗的患者的皮肤T-细胞淋巴瘤（CTCL）和已接受至少1次先导治疗的外周T-细胞淋巴癌（PTCL）。
Belinostat：2014年获FDA批准上市用于治疗复发性或难治性的外周T细胞淋巴瘤（PTCL）。
Panobinosta：2015年获FDA批准上市用于接受过2次包括Bortezomib以及免疫抑制剂治疗过后的多发性骨髓瘤（MM）。
实体瘤突破：
江泽飞教授HDAC抑制剂相关研究发表
Tucidinostat是国际首个亚型选择性组蛋白去乙酰化酶（HDAC）口服抑制剂、我国1.1类新药，2015年已在中国获批治疗复发或难治性外周T细胞淋巴瘤。
2019年江泽飞教授牵头的一项Tucidinostat治疗乳腺癌的Ⅲ期临床研究（ACE研究）在《柳叶刀·肿瘤学》杂志发表（Lancet Oncol. 2019年4月26日在线版），用于评估Tucidinostat与Exemestane的联合疗法已在晚期HR+乳腺癌患者中的疗效。
研究在中国22个癌症中心开展，纳入绝经后、HR+/HER2-乳腺癌患者，患者在至少一次内分泌治疗后出现疾病复发或进展。在2015年7月20日至2017年6月26日，365例患者入组并2 ： 1随机分组分别接受每周口服两次Tucidinostat 30 mg或安慰剂治疗，两组患者均同时每日口服Exemestane 25 mg。中位随访13.9个月。研究主要终点是研究者评估的无进展生存期（PFS）。
经研究者评估，Tucidinostat联用Exemestane患者中位PFS为7.4个月，对照组为3.8个月，Tucidinostat组疾病进展风险降低25%（HR=0.75，95%CI 0.58~0.98，P=0.033），达到主要终点。在独立审查委员会的评估中，Tucidinostat组更具优势，中位PFS达9.2个月，疾病进展风险降低29%。Tucidinostat组客观缓解率（ORR）也较高，为18%，对照组为9%。
该研究显示，在内分泌治疗后进展的晚期HR+/HER2-乳腺癌患者中，Tucidinostat联用Exemestane可改善PFS，有望为这些患带来新的治疗选择。
表观遗传学药物与肿瘤免疫治疗擦出的火花
免疫检查点抑制剂PD-1或PD-L1抗体可改善晚期黑色素瘤患者的临床结局，但是随着治疗时间延长，耐药在所难免。
2019年AACR大会汇报了表观遗传学药物逆转免疫耐药的相关研究：ENCORE-601，一项旨在评估I类组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂Entinostat（每周5 mg PO）+帕博利珠单抗（200 mg IV Q3W）用于经PD-1抗体治疗后进展的不可切除或转移性黑色素瘤患者疗效的开放性临床研究。主要研究终点是ORR。
截至2018年1月，研究共入组53例患者，先前PD-1治疗的中位持续时间为4.9个月，70％的患者先前接受过伊匹单抗（CTLA-4抑制剂）治疗。Entinostat联合帕博利珠单抗的客观缓解率（ORR）为19％，其中1例患者产生完全缓解（CR），9例患者产生部分缓解（PR）。
数据截止时，中位DoR为12.5个月，还有5例患者仍然缓解，另外有7例患者病情稳定时间在 6个月以上，产生的临床获益率（CR、PR、SD> 6个月）为32％，中位PFS为4.2个月。先前接受伊匹单抗患者的疗效结果与总体人群一致。
该研究显示，Entinostat联合帕博利珠单抗在先前接受PD-1抗体或PD-1抗体+CTLA-4抗体治疗后进展的黑色素瘤患者中显示较好的临床疗效和可接受的安全性。
此外， Atezolizumab 也有联合表观遗传学药物的用于治疗复发/难治性滤泡性淋巴瘤患者相关临床研究（A Safety and Pharmacology Study of Atezolizumab (MPDL3280A) Administered With Obinutuzumab or Tazemetostat in Participants With Relapsed/Refractory Follicular Lymphoma and Diffuse Large B-cell Lymphoma），有望2020年公布研究结果。
展望
多年来，表观遗传酶类一直是药物发现和开发的重要靶点，建立高通量药物筛选模型来筛选鉴定能抑制表观遗传相关酶的小分子药物对于药物研发至关重要。近来表观分析的技术和方法飞速发展，加上各大制药公司增大投资额，正在加速这类治疗药物在临床上的使用。表观遗传药物与化疗药物联用，表观遗传药物逆转免疫耐药的相关研究也在如火如荼地开展中。
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