脑转移是原发性肺癌最常见的远处转移部位之一,有研究表明,10%~15%的患者在初次诊断非小细胞肺癌(NSCLC)中就已经发生脑转移,在NSCLC患者疾病发展过程中,约50%的患者最终会发展为脑转移。
而常规化疗对中枢神经系统的活性十分有限。全脑放射治疗(WBRT)和立体定向放射治疗(SRT)是治疗脑转移的主要手段,但是放疗导致的神经毒性和认知障碍严重影响患者的生活质量。
值得庆幸的是,治疗前景在不断改善之中。EGFR-TKIs分子量较小,具有较好的脂溶性,加之脑转移时血脑屏障完整性已被一定程度的破坏,因此能一定比例地透过血脑屏障。三代TKI奥希替尼治疗EGFR突变阳性或新一代的ALK抑制剂治疗ALK阳性患者都展示出较好的颅内缓解率,对初治患者的有效率达到了50%或更高,这就意味着可以适当推迟颅内寡转移灶的SRS治疗,更不用说全脑放疗了。然而,值得注意的是,这种方法仅适用于少数生物标志物驱动的晚期NSCLC的治疗。
随着免疫治疗在NSCLC和其他肿瘤的治疗中发挥了越来越重要的作用,那么这些免疫检查点抑制剂对大多数无驱动突变的NSCLC脑转移患者是否是一种有效的治疗策略呢?
一项意大利的回顾性研究评估了纳武利尤单抗治疗脑转移的疗效,结果发现颅内缓解率(ORR)达到了39%。Goldberg及其同事也报道帕博利珠单抗治疗脑转移的ORR为33%(6/18)。
最近,Hendriks及其同事在一项国际多中心研究中分析了1025例接受PD-1或PD-L1抑制剂(无论是否联合CTLA-4抑制剂)治疗的晚期NSCLC患者真实世界数据,排除脑膜转移或曾化疗过的患者,共有255(24.9%)例患者基线存在脑转移,100例患者(占脑转移的39.2%)为未经治疗的活动性脑转移或经糖皮质激素治疗后进展。
在活动性脑转移的患者中,颅内ORR为27.3%(肿瘤PD-L1表达≥ 1%的患者为37.5%,而PD-L1阴性者只有11.1%)。此外,12.7%的患者颅内与颅外肿瘤对免疫治疗的反应不一致。2例患者(0.8%)表现出假性进展。脑转移患者的中位总生存期为8.6个月,而无脑转移的患者为11.4个月(P = .035)。亚组分析表明,有脑转移且每日糖皮质激素(> 10 mg强的松或等效剂量/天)的患者预后较差(HR = 2.37)。
这对临床实践意味着什么?
尽管脑转移患者的总体生存率不及未发生脑转移的患者,但是我们也看到差距正在缩小。更多晚期NSCLC脑转移的患者可以获得有临床意义的治疗。虽然不断有新的证据表明免疫检查点抑制剂可以为更多的NSCLC患者控制颅内转移灶,但需要注意的是其有效率仍明显低于EGFR 或 ALK抑制剂。
鉴于PD-1/PD-L1抑制剂的免疫治疗能为肿瘤患者带来较长的生存,这样就给我们带来一个问题:是否能让更多的脑转移的患者先进行免疫治疗,以期实现对免疫疗法的持续反应,有利于延迟放疗,特别是在PD-L1高表达、高TMB或其他能从免疫治疗中获益特征的人群中。另外一个问题是,单独一线免疫检查点抑制剂治疗或联合化疗前的放射治疗(如立体定向放射治疗)是否有助于远隔效应。
不可否认,我们还不知道如何在NSCLC治疗中合理的将放疗与免疫治疗进行组合,但毫无疑问,随着越来越多的系统疗法的涌现,我们已经进入了治疗NSCLC脑转移患者的新时代,期待更多前瞻性研究结果的发表为临床诊治提供进一步的指导。
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