文丨维生素C
来源丨医学界肿瘤频道
提到生物仿制药，大家可能嗤之以鼻。在我国，一提“仿制”两个字，人们往往联想到山寨、盗版、非法等字眼。而国际上的生物仿制药（biosimilar）却是指对原研专利生物药在其专利失去的市场独占权法律保护后，进行的合法仿制。从成分上来讲，仿制药与品牌药相差无几，是货真价实的真药。
我们先来了解一下概念：原研药是指原创性的新药，在全球最先提出申请，并获得专利保护的药品，一般有20年的保护期，在保护期内，其他企业不得仿制。要经过对成千上万种化合物进行层层筛选、严格的临床前和临床试验，才得以获准上市。一般情况下，原研药需要科研人员花费十几年左右的研发时间和数十亿美元的研发经费。新药刚上市的时候，都伴随着专利保护和品牌，因此新药又叫“专利药”或者“品牌药”。
关于生物仿制药是指是与已批准的生物原研药相似的一种生物药（包括疫苗、血液及血液成分、体细胞、基因治疗、组织和重组治疗性蛋白等）。它与原研药具有相同的活性成分，在剂量、剂型、给药途径、安全性和有效性、质量、治疗作用以及适应证上没有显著差异的一种仿制品。具有降低医疗支出、提高药品可及性、提升医疗服务水平等重要经济和社会效益的作用。
生物仿制药的批准基于它与已经获批的生物制品有高度相似的数据，并且在安全性、纯度和效力方面没有临床意义上的差异。所以，单从药效上来说，仿制药肯定不是假药，而是实实在在的真药和好药。
美国食品药品监督管理局（FDA）批生物仿制药主要看以下几点是否与原研药相同。包括：作用机理、给药途径、剂型、剂量规格、生产设备。
为促进我国生物制药产业的健康、有序发展，国家药监局及时组织药品审评中心等技术部门，在借鉴世界卫生组织和国内外相关指导原则及国际生物类似药成功研发案例的基础上，结合我国生物药研发的实际情况和具体国情，在2015年2月制订发布了《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》。
目前我国已成为生物类似药在研数量最多的国家，先后有近200余个生物类似药临床试验申请获得批准，部分产品已完成Ⅲ期临床试验并提交了上市注册申请。
2019年2月22日，国家药品监督管理局批准了国内公司研制的利妥昔单抗注射液的上市注册申请。该药是国内获批的首个生物类似药，主要用于非霍奇金淋巴瘤的治疗。
接下来我们来了解下几个已获得美国食品药品监督管理局（FDA）或欧洲药品管理局（EMA）批准的抗肿瘤药物仿制药。
利妥昔单抗
利妥昔单抗是一种嵌合人/鼠单克隆抗体，能特异性地结合跨膜抗原CD20，这是一种蛋白质，被发现存在于大多数B细胞表面。在免疫相关疾病如类风湿关节炎（RA）中，过度激活的B细胞能刺激机体免疫系统攻击健康细胞。B细胞也参与某些类型的血液系统癌症，包括非霍奇金淋巴瘤（NHL）和慢性淋巴细胞白血病（CLL）。B细胞在许多发育阶段均表达CD20，使得该蛋白成为一个很好的治疗靶标。
由罗氏制药旗下Genentech公司原研的利妥昔单抗（美罗华）于1997年获得FDA批准上市，成为全球首个获批用于临床治疗非霍奇金淋巴瘤的单克隆抗体。该药欧洲专利已于2014年底到期，美国专利也于2018年到期。
据统计，全球有约二十多家公司在做利妥昔单抗的生物类似物。
Truxima（rituximab-abbs）：由韩国Celltrion公司开发，于2017年2月获得EMA批准，成为欧洲获批的首个利妥昔单抗生物仿制药；于2018年11月28日通过FDA批准，也是首个FDA批准的利妥昔单抗生物仿制药。
Rituzena（原Tuxella）、Ritemvia和Blitzima：这三种利妥昔单抗生物仿制药也是由韩国Celltrion公司开发，于2017年7月13日获得EMA上市许可，三者在适应证方面略有不同。
Rixathon和Riximyo：两者均由诺华旗下Sandoz公司研制，于2017年6月15日获得EMA批准。前者被批准用于原研利妥昔单抗的所有适应证，而后者不能用于慢性淋巴细胞白血病。
贝伐珠单抗
贝伐珠单抗（阿瓦斯汀）于2004年获得FDA批准。作为一种抗血管生成的药物，贝伐珠单抗通过抑制血管内皮生长因子的作用阻断对肿瘤，抑制肿瘤在体内扩散，增强化疗疗效。在批准用于治疗乳腺癌之前，这种药物还被FDA批准用于治疗肺癌、结肠癌和直肠癌。
贝伐珠单抗在美国的专利2019年到期，欧洲的专利2022年到期。
Mvasi（ABP215）：由安进公司研发，于2017年9月14日获得FDA批准，用于治疗患有某种结直肠癌、肺癌、脑癌、肾癌及宫颈癌的成人患者。值得一提的是，这是美国FDA批准的首个用于癌症治疗的生物仿制物。该药于2018年1月在欧洲获批上市。
现有数据表明，该药与贝伐珠单抗原研药在药效学、安全性以及免疫原性等指标上都没有显著差异。研究人员向监管人员提供了大量临床数据作为支撑，其中还包括了一项用于治疗非鳞状细胞非小细胞肺癌患者的临床III期研究阶段。
贝伐珠单抗在中国的专利保护2018年到期，目前国内尚无贝伐珠单抗类似物上市。
曲妥珠单抗
电影《Living proof》讲述了丹尼斯•斯拉蒙（Dennis Joseph Slamon）研究出了治疗乳腺癌的药物——曲妥珠单抗（赫赛汀）的故事，生动再现了研究过程的艰辛曲折。曲妥珠单抗是一种抗HER2的非特异性人源化单克隆抗体，它通常与化疗一起使用，也可以单独使用（特别是对于已经尝试过化疗的患者）。曲妥珠单抗可用于治疗早期、晚期乳腺癌和胃癌。
曲妥珠单抗于1998年获得FDA批准，欧洲的专利2014年到期，美国的专利2019年到期。
Ogivri（MYL-1401O）：于2017年12月被美国FDA批准用于治疗HER2阳性乳腺癌或HER2阳性转移性胃癌患者。MYL-1401O是美国第一个类似的被批准用于治疗乳腺癌或胃癌的生物仿制药。该药于2018年12月在欧洲获批，目前已在29个国家获得批准。
Kanjinti：2018年5月欧洲首批，用于治疗HER2阳性早期胃癌。临床疗效与曲妥珠单抗相似。
Trazimera：2018年7月在欧洲批准上市。与原研曲妥珠单抗一样，它将用于治疗HER2过表达的乳腺癌和HER2过表达的转移性胃或胃食管连接腺癌。
Herzuma（Trastuzumab-pkrb）：2018年12月，该药作为曲妥珠单抗的生物仿制药获得FDA批准，用于治疗HER2过度表达乳腺癌的患者。临床开发项目结果表明，该药和原研曲妥珠单抗在治疗HER2高表达乳腺癌的纯度、效价、安全性方面没有临床意义的差异。其适用于：（1）辅助治疗HER2过表达淋巴结阳性或淋巴结阴性（ER/PR阴性或具有一个高危特征）乳腺癌；（2）一线或多线治疗HER2过表达转移性乳腺癌。该药于2018年2月在欧洲获批。
Ontruzant（trastuzumab-dttb）：该药于2019年1月获批，是美国FDA通过的第三个曲妥珠单抗生物仿制药，也是是美国市场获批的第17个生物仿制药。其被批准用于HER2过度表达的乳腺癌、HER2过度表达的转移性胃癌或胃食管交界部腺癌。该药于2017年11月在欧洲获批上市。
非格司亭
1991年2月，重组粒细胞集落刺激因子（G-CSF）——非格司亭（Neupogen）获得美国FDA批准，本品能刺激粒细胞系造血，促进髓系造血祖细胞的增殖、分化和成熟，调节中性粒细胞的增殖、分化和成熟，并促使中性粒细胞释放至血流，增加其在外周的数量，并且能提高其功能。其适应证为自身骨髓移植、化疗导致的粒细胞减少症、艾滋病等。其核心专利早已在2006年到期。
Zarxio（filgrastim-sndz）：2015年3月获FDA批准，是美国有史以来第一个真正意义上的生物仿制药。该药获得批准的适应证与原研非格司亭完全相同。
Nivestym（filgrastim-aafi）：2018年7月获FDA批准，同样适用于原研非格司亭的所有适应证。
培非格司亭
培非格司亭是一种长效版的非格司亭。原研培非格司亭（Neulasta）是全球首个长效rhG-CSF（重组人粒细胞刺激因子）产品，于2002年1月22日获FDA批准，并于同年4月9日在美国首次上市，用于降低癌症治疗期间中性粒细胞减少症有关的的感染发生率。其美国市场专利已于2015年6月到期，欧洲市场于2017年8月到期。
CHS-1701（Udenyca）：2017年6月，FDA曾拒绝批准CHS-1701的上市申请，并要求对一个子集患者样本数据进行重新分析，并增加与制造相关的过程信息。在欧洲，该药于2018年9月获批上市，成为欧洲首个培非格司亭生物仿制药。
Pelgraz：于2018年9月获得欧盟批准，成为欧洲市场第二个培非格司亭生物仿制药。
Fulphila（pegfilgrastim-jmdb）：2018年6月FDA批准的第一个培非格司亭生物仿制药，用于减少发热性嗜中性白血球减少症的发病机会（发热，通常伴有其他感染征象，与异常低数量的抗感染白血细胞有关），在非骨髓性癌症患者中，接受骨髓抑制性化疗的患者有明显的发热性中性粒细胞减少症。
Udenyca（pegfilgrastim-cbqv）：2018年11月通过FDA的审批，用于帮助降低肿瘤患者化疗过程中感染的风险。该药通过对粒细胞集落刺激因子进行聚乙二醇（PEG）修饰，可刺激具有抗感染作用的白细胞产生，降低非髓性恶性肿瘤患者接受骨髓抑制化疗感染的风险。
小结
来自美国FDA的研究人员表示：“FDA将继续加大生物仿制药的申请数量，因为有助于促进竞争，降低医疗成本，特别当涉及像癌症这样的疾病时。据报道，全世界由于昂贵的治疗费用而不得不放弃治疗的癌症患者人数不在少数。”
药物价格上涨的问题需要很长时间才能解决，生物仿制药是降低药品价格的真正解决方案。毫无疑问，生物仿制药还能为患者带来能负担得起的治疗选择。我们相信随着中国生物仿制药注册路径的清晰，医保谈判目录的落地，中国的生物仿制药将出现爆发式发展，不但可以扩大患者获取有效药物的途径，还对改善全球数以万计的癌症患者的健康和生存率或将带来极大的益处！
随着各国政府加大医药卫生费用的投入，仿制药的发展得到越多越多的鼓励。而专利药到期浪潮的袭来，也为仿制药的井喷式增长留下巨大的空间。
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