文丨因果
来源丨医学界肿瘤频道
据统计，约30%-40%的化疗患者会发生化疗引起的外周神经毒性（CIPN），尤其多见于应用铂类、紫杉醇类、长春花碱类等化疗药物者，其中约97%的患者使用奥沙利铂后会出现神经系统症状。
CIPN是化疗药物常见的剂量限制性毒性，化疗药物剂量的增加可导致周围神经炎，一般表现为对称性，从指（趾）端开始的感觉障碍，自觉麻木感，遇冷加重。随着病情进展，可表现为触觉、压觉、震动觉和四肢末梢知觉丧失、腱反射消失等，并出现针刺样疼痛感。外周神经毒性明显增加患者痛苦，延缓治疗周期，影响治疗效果。
目前尚缺乏CIPN预防、缓解与治疗的相关共识，因此探讨安全、有效的干预措施以预防CIPN是恶性肿瘤治疗的重要组成部分。
01
CIPN诊断八步法
Step1.弄清症状所涉及的系统
感觉系统症状：感觉异常、触物感痛、感觉迟钝、烧灼感、疼痛
运动系统症状：肌无力、肌萎缩、感觉和运动系统症状同时存在
自主神经系统症状：出汗、无汗等。
Step2.了解症状的分布特点
对称性分布
非对称性、局部、皮节区分布
肢体远端的（袜套状分布）
肢体近端的
近端和远端分布同时存在的
Step3.是否涉及上级运动神经元
伴有感觉症状
不伴有感觉症状
Step4.症状开始和持续的时间
急性起病（用药后数小时或数天）
持续存在
有无消涨现象
服用药物、接触毒素、感染等事件与出现症状的时间关系
Step5.治疗情况
回顾治疗过程中，化疗药物和非化疗药物的使用情况
既往神经毒性化疗药物的使用情况
药物开始、停止、持续的时间，建立与症状出现的时间联系
Step6.是否有获得性或遗传性神经病变的证据
是否有下列疾病：糖尿病、肾脏疾病、甲状腺功能低下
既往有神经病变病史、酗酒史
HIV感染
淀粉样病变、肉样瘤、脉管炎
神经病变家族史
骨骼系统缺陷
Step7.评估神经系统症状对日常生活的影响程度
是否影响患者的日常生活：如移动、手的使用穿衣、吃饭、开车、睡觉、爬楼梯等
如果是，请描述程度：有时、大部分时间、所有时间
Step8.神经系统的检查
（CIPN：远端对称性的袜套样感觉异常）
感觉神经检测：轻触、针刺、钝/锋利体验、振动、本体感觉
运动神经检测：萎缩的体征、肌肉的屈伸力量、握拳能力、步态反射的消失或减弱（远端对称性的）
02
常见致CIPN的化疗药
奥沙利铂
奥沙利铂引起的神经病变在临床很常见，与其他形式的外周神经毒性相比，奥沙利铂导致的神经毒性有独特的临床症状和体征。临床上有两种不同的表现形式：
急性毒性：急性症状多于输注该药的几小时内便可发生，约85%-95%的患者在治疗后数小时或数天内出现短暂的感觉障碍，表现为肢体远端麻木、疼痛，有时会出现口唇麻木，遇冷明显加重，可自行缓解。
慢性毒性：慢性症状主要因红细胞结合铂有一定蓄积性，表现为四肢末梢感觉迟钝、感觉异常，甚至上呼吸道、上消化道痉挛，急性咽喉痉挛，当累积剂量大于800mg/m2时（约8-10个周期），出现功能障碍几率更高，约16%-21%的患者因此日常生活受到影响，但通常可逆，适当休息后可继续用药。
顺铂
顺铂一般无用药早期神经毒性，其神经毒性与累积剂量呈正相关性，成人顺铂的累积剂量达到400-700mg/m2时会出现感觉异常，早期表现为痛性感觉异常、麻木，随着累积剂量增加，会出现振动觉丧失、共济失调，甚至感觉缺失，一般停药3-6个月后其损伤可逆。
长春碱类
长春碱类包括长春新碱、长春地辛、长春花碱、长春瑞滨，神经毒性为长春碱类主要不良反应，为剂量限制性毒性。
长春新碱、长春地辛、长春花碱的神经毒性表现为四肢麻木、疼痛、无力，腱反射迟钝甚至消失，麻痹性肠梗阻，脑神经麻痹，持续时间长。
长春地辛的神经毒性为长春新碱的1/2，长春花碱的神经毒性更为明显，一般发生于治疗前3个月内。
长春瑞滨由于对有丝分裂的微管更有亲和力，因而在同类药物中有较高的神经毒性发生率，长期用药后可出现下肢无力，小肠麻痹引起便秘，麻痹性肠梗阻罕见。
关于长春新碱脂质体的临床试验也证实其毒性反应主要表现为神经性疼痛和肢端麻木，且神经毒性仍为主要的剂量限制性因素。
紫杉类
紫杉类药物主要的神经毒性是外周性的，周围神经毒性发生率为52%，多数发生在给药后48小时内，最常见的是累及感觉神经纤维的周围神经病变，表现为轻度四肢麻木，感觉异常，肌肉疼痛，主要发生于四肢末端，被称为“手套／袜子”分布模式，此外可发生视神经障碍，以闪光暗点为特征，绝大多数患者于停药后症状逐渐减轻、消失。
高分次量、高累积量糖尿病及以前有基础神经病变是紫杉醇类引发神经毒性的危险因素。
紫杉醇还可引起其他神经毒性反应，如自主神经病变、关节和肌肉疼痛、惊厥和一过性脑病。但在极高剂量的情况下（>600m/m2）紫杉醇也可引起严重急性脑病。
多西他赛与紫杉醇的神经毒性相似，但手足针刺感及指趾麻木发生率比紫杉醇低，神经毒性与其累积剂量呈正比。
脂质体紫杉醇选择了特殊的药物载体，它的全身毒副作用较紫杉醇小，但脂质体紫杉醇一过性感觉神经毒性的副反应发生率较紫杉醇高。
沙利度胺
外周神经毒性是沙利度胺最严重毒副反应之一，沙利度胺抗肿瘤和神经毒性机制尚未明了，可能与免疫调节、细胞因子调节和抑制血管生成有关。初步临床试验证实，沙利度胺类似物来那度胺具有更强的抗肿瘤疗效且所致神经毒性发生率和严重程度较低。
03
CIPN的治疗
草酸盐螯合剂
对于慢性周围神经病变，目前大多数研究认为是由草酸盐在脊髓背根神经节细胞积蓄导致。基于这种理论，目前有许多使用草酸盐螯合剂——钙镁合剂来防治神经毒性。
钙离子可通过改变电压依赖性钠离子通道促使钠离子通道关闭，镁离子可通过恢复ATP功能利于钠泵运转，另外研究发现硫酸镁可抑制神经纤维应激性，对预防沙利铂相关神经毒性有明显效果。
抗氧化剂
急性外周神经病变的形成可能与诱导超氧阴离子产生、脂质过氧化、蛋白羟基化、DNA氧化等使神经细胞氧化损伤相关，因此运用还原剂可在一定程度上拮抗化疗神经毒性。
维生素E和还原型谷胱甘肽都是国际上公认的抗氧自由基药物，还原型谷胱甘肽是人类细胞自然合成的一种肽，是一种神经调节剂，可与体内自由基结合转化成容易代谢的酸类物质，从而加速自由基排泄。同时抑制药物在后跟神经节神经元中积蓄，加速药物清理，加强神经细胞功能恢复，减轻药物的神经毒性反应。
氨磷汀具有强大的清除自由基和抗氧化作用，可松解DNA超螺旋结构，还能与化疗药物结合形成复合物阻止化疗药物DNA加合物形成，与DNA核蛋白结合改变染色质核小体间结构使其不易被降解，从而减少化疗药物引起的正常组织细胞凋亡，此外氨磷汀可加速缺陷DNA修复，促进抗化疗药物引起的神经元轴突破坏的生长和修复，故而对化疗周围神经病变有显著疗效。
营养神经
神经细胞有一定的修复能力，而提供足量的代谢和修复原料，对促进神经细胞的修复具有重要意义，有利于防治化疗所产生的神经毒性，其代表药物为甲钴胺。
甲钴胺是维生素B12在体内的活性代谢产物，能促进卵磷脂形成，对神经元的髓腔形成起到促进作用，对轴突再生起刺激作用。甲钴胺可增加乙酰胆碱等神经递质的代谢活性，恢复被减少的神经递质，改善神经组织传递及代谢障碍。
其他神经营养剂如神经节苷脂能显著降低奥沙利铂诱导的神经病变的发生率，尤其是严重的神经病变，且不影响化疗的疗效。
提高疼痛阈值
有研究发现在奥沙利铂输液前1h给予文拉法辛能降低化疗患者NRS评分，其机制可能与文拉法辛通过诱导背根神经节μ、κ、δ阿片受体表达升高，从而抑制奥沙利铂诱发神经病理性疼痛。但其合理剂量与运用时机仍需进一步研究。
抗感觉过敏
化疗药物奥沙利铂可上调L4-L6背根神经节中瞬时受体电位TRPM8的表达，从而引起冷痛觉过敏，而普瑞巴林可下调TRPM8的表达，因此，普瑞巴林对奥沙利铂神经毒性的治疗可能具有一定的效果。
中医治疗
目前有多项临床研究证实中医药对化疗药物所致周围神经毒性具有较显著的疗效。常用中药内服的方剂包括补阳还五汤、温经汤、黄芪桂枝五物汤等。使用温经散寒、活血通络的中药进行药浴或外洗也有一定的疗效。局部进行温针或艾灸可起到温经散寒、通经活络、补气活血的功效，对化疗后外周神经毒性亦可获得较满意的效果。
其他
谷氨酰胺是一种酸性非必需氨基酸，是蛋白质合成、代谢中主要的细胞能源和氮源物质，可改善化疗患者的一般情况，且具有神经保护作用。其他研究发现加巴喷丁、卡马西平、α脂肪酸、n-乙酰-半胱氨酸、乙酰左卡尼汀、利多卡因、拉莫三嗪、度洛西汀、辣椒索、丙戊酸钠、文拉法辛巴氯芬、神经营养因子、四氢大麻酚、氯胺酮等对化疗所致的神经毒性均具有一定的效果。
04
CIPN的治疗现状
虽然这些干预措施虽已从I、II期临床试验中得到了令人鼓舞的结果，但由于所有的临床试验对终点的执行动力不足，采用了非有效性终点评估，或应用了非随机及非对照性试验设计，而没有使用随机双盲多中心临床研究，所以都无法给出一个明确的令人信服的结论。
因此，这些经验或临床干预性方法没有一个成为CIPN的标准治疗，也没有明确证据表明患者可从CIPN的预防、缓解及治疗中获益。这些药物中也没有一个被FDA明确批准用于CIPN的治疗。
目前我们仍不清楚这些经验性药物的使用是否会影响化疗药物的抗肿瘤疗效，我们除了需要关注治疗的有效性外，还需要了解这些神经保护药物对化疗药物的抗肿瘤活性有无影响。
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