文丨因果
来源丨医学界肿瘤频道
肺癌是中国乃至全球范围内发病率及病死率最高的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌（NSCLC）约占肺癌总数的80%~85%。绝大多数肺癌患者就诊时已属晚期，然而目前晚期NSCLC的预后仍不容乐观。目前晚期NSCLC的主要治疗手段包括放疗、化疗、靶向治疗、免疫治疗及中医药治疗等。
放化疗对晚期肺癌的生存改善在过去的40年内仅提高了约5%，其疗效已经进入了一个平台期，且由于毒副作用大，不易被患者接受，发展前景有限。
靶向治疗虽然给肺癌的治疗带来了里程碑式的跨越，但多数肺鳞癌及部分肺腺癌患者未能检测到相关基因突变，或目前尚无针对某种基因突变的药物而使这部分患者无法从靶向治疗中获益，且靶向治疗的耐药问题日益突出，这导致晚期NSCLC患者5年生存率不到15%。
近年来，免疫治疗已成为晚期肺癌研究的新方向，目前研究最多的免疫治疗包括免疫检查点抑制药（ICI）和细胞免疫疗法。其中ICI在肺癌免疫治疗的重要性愈发凸显，已在晚期NSCLC一线及二线治疗中取得突破性进展。
一
用于肺癌的ICI分类
用于肺癌的ICI主要分为细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）抑制药和程序性细胞死亡蛋白-1（PD-1）及其配体（PD-L1）抑制药两种。
代表性CTLA-4抑制药有Ipilimumab和Tremelimumab等；
代表性PD-1/PD-L1抑制药有Nivolumab、Pembrolizumab、Atezolizumab、Durvalumab等。
二
CTLA-4在NSCLC中的应用
单药治疗
CTLA-4抑制药Ipilimumab单药治疗在肺癌实验模型中并未显示出明显的疗效；Tremelimumab在II期NSCLC研究中显示单药治疗反应率仅5%，疾病无进展生存期（PFS）并未改善。
CTLA-4抑制药单用临床试验结果多为阴性，失败的机制可能是因为仅作用于抗原提呈细胞（APC）致敏T细胞的初始阶段，后续临床试验多与化学治疗或者PD-1抑制药联合治疗。
联合治疗
CHECKMATE-032与CHECKMATE-012主要针对Ipilimumab联合PD-1 抑制药Nivolumab进行相关研究，结果发现联合组的客观缓解率（ORR）优于单药治疗组，相应的毒副作用则更高。
Tremelimumab联合其他治疗的研究较少，有报道称，以联合PD-L1抑制药Durvalumab与Tremelimumab治疗晚期NSCLC的非随机Ib试验为基础的III期临床试验在进行中。
三
PD-1/PD-L1在NSCLC中二线应用
对于驱动基因阴性的晚期NSCLC患者，目前指南推荐多西他赛、培美曲赛（非鳞癌）、吉西他滨等单药化疗作为二线标准治疗，但二线治疗在生存期改善等方面效果并不突出。除此之外，其他如联合化疗或化疗联合靶向治疗等试验也未见明显突破，而近年兴起的PD-1/PD-L1抑制剂渐渐成为NSCLC新的有效治疗策略。
Nivolumab
CHECKMATE-017研究比较了Nivolumab与多西他赛在肺鳞癌二线治疗中的疗效与安全性，结果发现相对于多西他赛组，Nivolumab组显著改善中位总生存期（OS）（9.2个月和6.0个月，P<0.001），同时ORR与PFS均有显著改善，而3-4级毒性反应明显小于多西他赛组（7%和55%），证明了Nivolumab的有效性和安全性，但该实验中未发现PD-L1表达水平与疗效存在相关性。
CHECKMATE-057研究含铂双药化学治疗失败后的非鳞NSCLC患者，结果同样显示Nivolumab组显著改善中位OS，两组分别为12.2和9.4个月（P=0.002），但ORR及PFS未显著延长。除此之外，还发现PD-L1表达水平越高，临床获益越大。
基于上述研究成果，Nivolumab于2015年被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于晚期NSCLC的二线治疗，取代了多西他赛。
在中国，Nivolumab在2018年被批准用于治疗表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性、既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。
Pembrolizumab
Pembrolizumab在NSCLCI期研究中显示出较好的抗肿瘤活性，并且对于PD-L1≥50%的患者疗效更佳。
KEYNOTE-010进一步探索Pembrolizumab在PD-L1≥1%一线治疗失败的晚期NSCLC患者中的疗效，结果显示相比多西他赛组，Pembrolizumab组中位OS改善；对于PD-L1≥50%的亚组患者，改善更明显，但中位PFS未见明显差异。此外3-5级治疗相关不良事件在Pembrolizumab组发生率较多西他赛组更低，这些结论促使Pembrolizumab获批用于晚期NSCLC的二线治疗。
另外，2017年ASCO报道在对KEYNOTE-010试验多元分析中发现：一些实验室指标或肿瘤特征如非鳞癌、PD-L1≥50%、野生型EGFR突变等与更佳的OS相关。
Atezolizumab
POPLAR试验研究证实对既往治疗失败的NSCLC患者，相比多西他赛，Atezolizumab显著延长OS，PD-L1表达水平越高，疗效获益越大，Atezolizumab耐受性良好。
OAK试验进一步细致验证Atezolizumab在二线治疗中的地位，该试验的主要研究终点为意向治疗人群及有PD-L1表达人群的OS，结果显示OS和安全性类似POPLAR。同时发现，即使在PD-L1无表达的患者中，Atezolizumab仍然可使OS显著改善，为晚期NSCLC患者二线治疗开辟新的方向。
2017年ASCO报道了一项在OAK的基础上，晚期NSCLC患者疾病进展后继续Atezolizumab治疗的效果评估，结果显示在既往接受过Atezolizumab治疗后出现疾病进展（PD）的患者中继续使用该药有一定效果。
在2017ASCO的另一项报道中，Atezolizumab联合一线不同化疗方案治疗晚期NSCLC耐受性佳，且OS及PFS数据支持两者联合的潜在优势。但受限于小样本及过宽的可信区间，此方向的III期研究正在进一步深入，同时也期待Atezolizumab能在一线治疗中凸显它的优势。
四
PD-1/PD-L1在NSCLC中一线应用
以铂类为基础的化学治疗是晚期NSCLC驱动基因阴性的一线标准治疗。尽管化学治疗后生存率有所改善，但30%的患者并没有抗肿瘤反应，甚至最初对化学治疗敏感的患者在平均5个月后会出现不同程度的化学治疗抵抗或病情进展，约60%一线治疗后进展的患者要接受二线系统治疗，而PD-1/PD-L1抑制药在二线治疗中显示出的显著成果也推动其向一线治疗进一步探索。
Nivolumab
CHECKMATE-026针对PD-L1阳性的晚期 NSCLC患者比较含铂类双药化学治疗与Nivolumab 作为一线治疗的疗效，但最终以失败告终。
Pembrolizumab
KEYNOTE-024试验使用Pembrolizumab 对比含铂双药化疗治疗PDL1≥50%且无驱动基因突变的晚期NSCLC患者，结果提示Pembrolizumab与化学治疗相比，Pembrolizumab组PFS明显提高（10.3个月和6.0个月，P<0.001），此外OS、ORR及安全性也都优于化疗。
由此 可见，单药Pembrolizumab作为一线治疗在高度选 择的PD-L1≥50%人群中获益，因此，美国FDA 于2016年批准用于晚期NSCLC患者一线治疗。
五
联合治疗
免疫治疗联合化疗
Pembrolizumab作为单药治疗晚期NSCLC 已显示出色的疗效。KEYNOTE-021探讨了Pembrolizumab联合AC方案（卡铂+培美曲赛）化疗治疗晚期非鳞无驱动基因突变的NSCLC患者，结果显示联合用药相比单独化学治疗有更好的ORR（55% vs 29%），3级以上治疗相关不良反应联合组更高（39% vs 26%）。
而ASCO的后续报道则提示联合治疗可获得ORR接近翻倍，病情进展或死亡风险减半，以及OS改善的趋势。说明Pembrolizumab联合化学治疗对于晚期非鳞NSCLC 可能是一种有效且耐受的一线治疗方案。
免疫治疗联合靶向治疗
已有明确的证据显示，有驱动基因突变的NSCLC一线使用PD-1/PD-L1抗体的疗效欠佳，ORR和PFS都有受损，但在表皮生长因子受体敏感性突变的患者中，如果PD-L1高表达，仍有12．2%的肿瘤对PD-L1抗体起反应。因此，NCCN指南推荐无T790M突变的肺癌，如果PD-L1高表达仍可以接受单药免疫治疗。
在联合治疗方面，PD-1/PD-L1抑制药联合第1代或第3代表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制药有效率可达70%，但同时也产生了严重的毒副作用，3～4级的比例高达50%。因此，目前有驱动基因突变的NSCLC一线治疗不推荐使用PD-1/PD-L1抗体；联合EGFR-TKI无论是临床实践还是临床试验都需要谨慎，但PD-L1高表达的患者是否可以使用，后线治疗是否可以使用，目前仍存在争议，相关的临床试验正在进行中。
六
肺癌免疫治疗的预测指标
免疫治疗从二线治疗到一线治疗再到联合治疗，ICI疗法逐步提高了肺癌治疗的效果，正在改变肺癌的治疗策略。但目前只有少部分患者能够应用这种疗法，盲目使用可明显提高不良反应发生率。因此，开发预测疗效的生物标志物、筛选可能获益人群对实现肿瘤的精准治疗尤为重要。
针对Pembrolizumab的KEYNOTE系列研究显示PD-L1表达水平与ICI的疗效存在相关性，但将其作为肿瘤标志物尚存在争议。
虽然目前尚无能独立预测免疫治疗的有效标志物，但最近研究表明，肿瘤细胞中错配修复基因缺陷（dMMR）及微卫星不稳定性高（MSI-H）会导致肿瘤出现高水平的突变负荷，产生大量可被免疫系统识别的新抗原，增强体内抗肿瘤免疫活性，进而促进ICI的疗效。
因此，美国FDA批准Pembrolizumab用于MSI-H或dMMR的实体瘤患者，成为FDA批准的首个依据生物标志物而非肿瘤类型选择的抗肿瘤疗法，标志着免疫治疗正在为肿瘤综合治疗带来巨大变革。
此外，肿瘤突变负荷（TMB）也与免疫治疗的疗效相关，高TMB的NSCLC对PD-1/PD-L1抑制药的反应率高，通过全基因组或全外显子高通量分析基因突变负荷有助于筛选免疫治疗敏感人群;通过突变组分析有代表性基因的突变状态，也可以预测免疫治疗疗效，其可行性更强、临床使用更加方便，例如p53、KRAS、LKB1基因等。
七
免疫治疗相关的不良反应
内分泌异常：甲状腺炎、甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进、下垂体炎、垂体功能减退症、肾上腺功能不全；
肺部：肺炎、呼吸衰竭；
消化道：恶心、呕吐、腹泻、结肠炎、穿孔和胰腺炎；
神经：神经病、脑膜炎、格林-巴利综合征；
皮肤：黏膜炎、皮疹、白癜风；
肝脏：转氨酶升高、肝炎；
视力：虹膜炎、葡萄膜炎、结膜炎；
心脏：心包炎；肾脏：肾炎、肾功能不全；
其他：导致疾病超进展。
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