HER2阳性的胃癌/胃食管结合部癌：双靶治疗可否获益？
作者丨JADE SNOW
来源丨医学界肿瘤频道
2012年，FDA批准了帕妥珠单抗与曲妥珠单抗和多西他赛联合使用用于未接受抗HER2治疗或化疗的HER2阳性转移性乳腺癌的治疗；而2017年FDA修订帕妥珠单抗说明书适应症，批准帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗+化疗用于手术后高复发风险的HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗。
研究发现对于HER2阳性乳腺癌患者，与接受曲妥珠单抗+化疗者相比，接受双靶向药+化疗的患者的生存期延长了15.7个月（中位总生存期56.5个月 vs 40.8个月），更会降低19%的浸润性乳腺癌复发风险[1]。至此，正式迎来HER2阳性乳腺癌的双靶向治疗的新时代。
新时代的诞生也同时带来了新的问题，既然HER2阳性乳腺癌可以从双靶治疗获得更好的收益，那么同样是HER2阳性表达的胃癌/胃食管结合部癌呢？是不是也可以从双靶治疗中获益？9月11日，《LANCET ONCOLOGY》在线发表JACOB 3期临床研究的终极数据分析结果：HER2阳性的胃癌/胃食管结合部癌并不能从双靶向治疗中获得更好的收益[2]！
HER2阳性的胃癌/胃食管结合部癌：双靶向治疗不能改善生存和生活质量
帕妥珠单抗是第一个被称作“HER二聚化抑制剂”的单克隆抗体，通过结合HER2，阻滞了HER2与其它HER受体（以HER3为主）的杂二聚，从而减缓肿瘤的生长。帕妥珠单抗只是减缓肿瘤生长，杀伤肿瘤细胞能力有限，而利用两种抗体（帕妥珠单抗+曲妥珠单抗）建立一个更加完整的癌细胞生长阻滞信号通道，或可降低治疗耐药的发生。
基础理论是美好的，应用于乳腺癌的现实更是美好的，然而应用于人体另一个重要器官——胃/胃食管结合部却是一条行不通的道路，JACOB研究用实践数据推翻了基础理论。
JACOB研究是一项3期大型的双盲随机临床试验，招募来自30个国家197家医疗机构的780位符合试验标准的HER2阳性的胃癌/胃食管结合部癌患者，随机分为2组，试验组给予“帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+化疗”治疗即“双靶向治疗组”，对照组给予“安慰剂+曲妥珠单抗+化疗”治疗即“单靶向治疗组”，中位随访时间分别为24.4个月和25个月。获得结果见下表：
从最终数据来看，虽然双靶向治疗获得生存期及反应率都高于单靶向治疗，但优势并不显著，仅仅能够延长3.3个月的总生存期，与应用于乳腺癌可以延长15.7个月总生存期的豪华获益相比，可以说应用于胃癌/胃食管结合部癌的获益相当的贫瘠，那么既然不能获得豪华收益，是否能够获得更好的生存质量呢？不幸的是，答案同样是否定的。
两组患者的药物相关不良反应率均为99%，然而严重不良反应率却分别为45%和39%，3-5级不良反应率分别为80%和73%，3级腹泻发生率分别为13%和6%。可见，两种治疗方法的所获收益虽然相似，但双靶向治疗的不良反应发生率却远远高于单靶向治疗。双靶向治疗可谓是吃力费钱却并不讨好。
为何同样是HER2表达阳性，不同的癌变器官获得了不同的临床收益？一部分学者认为，胃/胃食管结合部的HER2信号通路与乳腺是有差异的，但具体差异尚需进一步的探索研究。目前有其他HER2靶向药如拉帕替尼、TDM1一线应用于HER2阳性胃癌/胃食管结合部癌的临床研究正在进行中，虽未到达试验终点，但从目前的数据来看，同样未见显著收益。
当前胃癌/胃食管结合部癌靶向治疗推荐
迄今为止，关于胃癌/胃食管结合部癌的靶向治疗推荐如下：
1.曲妥珠单抗：与卡培他滨或5-氟尿嘧啶(5-FU)和顺铂联用于一线治疗HER2阳性表达的转移性腺癌（1类推荐）；或与其他化疗方案联用于HER2阳性表达的转移性腺癌（2B类推荐）。
初始负荷剂量为8mg/kg，静脉滴注时间为90分钟；维持剂量为一次6mg/kg，静脉滴注时间为30-90分钟，每3周1次。
或初始负荷剂量为6mg/kg，静脉滴注时间为90分钟；维持剂量为一次4mg/kg，静脉滴注时间为30分钟，每2周1次。
2.雷莫芦单抗：单用或与紫杉醇联用于二线治疗转移性或晚期胃腺癌/胃食管结合部腺癌。（1类推荐）。
与紫杉醇联用时，应于使用紫杉醇前使用本药，静脉滴注，一次8mg/kg，滴注时间为1小时，d1、d15；同时，紫杉醇 80 mg/m2，d1、d8、d15，每28天1疗程。
单用时，一次8mg/kg，滴注时间为1小时，每2周1疗程。
3.帕姆单抗：二线治疗高危卫星不稳定型（MSI-H）或错配修复基因缺陷型（dMMR）胃癌/胃食管结合部癌;三线治疗PD-L1阳性胃癌/胃食管结合部癌。(2A类推荐)
静脉滴注，一次200mg，静滴30分钟，每21天1次[3，4]。
4.阿帕替尼：用于先前至少接受过2种全身化疗后疾病进展或复发的晚期胃腺癌/胃食管结合部腺癌。
口服给药，一次850mg，一日一次，持续用药直至疾病进展或出现不可耐受的毒性[5]。
参考文献
1.Adjuvant Pertuzumab and Trastuzumab in Early HER2-Positive Breast Cancer.N Engl J Med. 2017 Jul 13;377(2)：122-131.
2.Tabernero J，Hoff PM，Shen L，Ohtsu A，Shah MA，Cheng K，Song C，Wu H，Eng-Wong J，Kim K，Kang YK.Pertuzumab plus trastuzumab and chemotherapy for HER2-positive metastatic gastric or gastro-oesophageal junction cancer (JACOB)： final analysis of a double-blind， randomised， placebo-controlled phase 3 study.Lancet Oncol.2018.9.11.
3.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology-Gastric Cancer（2018.V2）
4.NCCN clinical practice guidelines in Oncology：Esophageal and Esophagogastric Junction Cancers（2018.V2）
5.秦叔逵， 李 进.阿帕替尼治疗胃癌的临床应用专家共识[J].临床肿瘤学杂志 2015，20(9)：841-847.
（本文图表来源：医学界肿瘤频道）
