JAMA子刊：哪些激素受体阳性乳腺癌晚期易复发？新标记物来了！
作者：Sean
来源：医学界肿瘤频道
每每说起乳腺癌，其死亡率与发病率之高都已经是老生常谈了。
然而可喜的是随着近年来治疗手段的提高，越来越多的乳腺癌患者开始能够获得长期生存，晚期的转移或复发成为患者主要死亡原因，这一点对于激素受体（HR）阳性的患者来说尤其如此[1，2]。
5年的内分泌标准治疗大大降低了患者复发，然而仍旧有一定比例的患者会在5年后复发，那么是否有什么指标能够准确的区分这些容易发生晚期复发的HR阳性患者呢？
近期一项发表在JAMA Oncology上的一篇文章就发现循环肿瘤细胞（CTC）很可能能够担此大任。
一
HR阳性乳腺癌患者晚期复发占大多数
对于HR阳性的患者，辅助化疗主要能够降低患者5年内的复发率，然而内分泌治疗能够显著降低治疗期间以及由于延滞效应引起的治疗完成后的复发率[3-5]在明确诊断5年之后的复发通常被称为晚期复发。与HR阴性的乳腺癌患者相比，HR阳性患者晚期复发占大多数[6.7]。
通常而言，生物标记物对于区分高低风险的晚期复发患者的准确率及敏感性要高于一般的临床病理指标。
尽管目前有一些基因检测能够提供提供早期及晚期复发或内分泌治疗效果的预测，但由于区分效能有限以及临床应用证据不足，限制了其在临床上的推广，要是能有一种行之有效的预测晚期复发的生物标记物将对患者内分泌治疗方案起到关键指导作用。
目前，循环肿瘤细胞或循环肿瘤DNA的检测已经逐渐走上了临床应用，但是否能够预测晚期复发仍旧没有相关研究。带着这样的疑问，阿尔伯特·爱因斯坦医学院的Joseph Sparano教授开展了一项前瞻性的临床研究。
二
CTC阳性患者复发风险提高13.1倍
该研究入组的患者来自于E5103研究，那么E5103又是一项怎样的研究呢？
E5103研究纳入了HER2阴性早期乳腺癌患者4994例，用于评估术后辅助化疗±贝伐珠单抗治疗能否使患者受益。
然而结果是令人失望的，该研究结果表明，对于高风险HER2阴性乳腺癌患者，贝伐珠单抗联合蒽环紫杉类辅助化疗，并不能延长患者的5年无浸润生存和总生存。虽然获得了一个阴性结果，但E1505研究收集了患者的生物标本，为后续的生物标志物分析提供宝贵资料。 该研究就是基于E5103研究的患者进行的另一项前瞻性研究[8]。
这项前瞻性研究中纳入了注册E5103研究4.5-7.5年之后仍旧没有转移的患者。该研究纳入其中547名患者，有26名患者检测到CTC阳性，具体流程图如图1所示。
图1
CTC阳性与阴性患者的临床病理特征没有显著差异。
截止到分析时，CTC检测后的中位随访时间达到了2.6年（1.6-4.4年），共发现24名(4.4%；95% CI 2.8%-6.5%)患者发生晚期转移，其中23名患者为HR阳性。
HR阳性的患者共353名，其中23名患者发生了复发，而在HR阴性的193名患者中，共1名患者发生了复发，这与之前HR阳性患者晚期复发率较高，而HR阴性患者5年后较少复发的结论相同。
在整体人群中，CTC阳性的复发风险要高于CTC阴性患者12.7倍（95%CI 4.7-34.7；P< 0.001）。由于仅有1例HR阴性患者复发，因而之后所有分析均在HR阳性患者中进行。
◆ ◆ ◆ ◆ ◆
18名HR及CTC均阳性的患者中有7名患者被检测到复发，CTC阳性提高了10.82倍的复发风险（图2）。
图2
在多因素分析中，CTC阳性的复发风险提高了13.1倍（预测HR=13.1；95% CI 4.7-36.3），23名HR阳性的复发患者中7名患者为CTC阳性。
CTC阳性患者中位复发时间为2.8年，在CTC阳性及阴性患者中，人数及时间均一后的复发率分别为21.4%/人年及2%/人年。
在330名内分泌治疗信息明确的患者中，不论CTC阴性（272 of 313[86.9%]）还是阳性（15 of 17 [88.2%]），仍旧正在接受内分泌治疗。
在23名HR阳性且复发的患者中，有18名在检测CTC时仍在进行内分泌治疗（7名CTC阳性患者中5名，16名CTC阴性患者中13名），并且7名CTC阳性患者中正在进行内分泌治疗的患者均在治疗过程中复发。
◆ ◆ ◆ ◆ ◆
作者同时对CTC负荷与复发风险的相关性进行了分析。
分析中共纳入18名HR阳性且CTC阳性的患者，中位CTC计数为1/7.5ml血液，复发患者（7名）的中位数为9/7.5ml血液，未复发患者为1/7.5ml血液。
335名CTC为0/7.5ml血液的患者中发生复发16人，12名CTC计数为1/7.5ml血液的患者中复发2人，而6名CTC计数大于等于2/7.5ml血液的患者中复发5人，这提示我们CTC负荷与患者的复发有一定联系。
在HR阴性患者中，8名CTC阴性但CTC阴性的患者中，没有任何一名患者发生了复发，其中7名患者CTC负荷为1/7.5ml血液，1名2/7.5ml血液。
三
CDC早期检测能否降低晚期复发率？值得期待！
临床上大约有一半以上的HR阳性乳腺癌患者会出现晚期复发或转移。
本研究中HR阳性的患者中，CTC阳性的患者大概占了5%，但是这5%的患者晚期复发风险高于CTC阴性患者近13倍！
大约一半的复发HR阳性乳腺癌患者会在其真正出现复发前发现CTC阳性，在检测CTC阳性后到真正出现复发的中位时间为2.8年（0.1-2.8年）。
在HR阴性的患者中，尽管也有大致相同比例的CTC检出率，但却与晚期复发风险相关性不大。事实上，在193名HR阴性的患者中，仅有1名患者出现了晚期复发。
该研究提供CTC作为区分HR阳性乳腺癌患者晚期复发风险生物标记物具有重大的现实意义，尤其是在乳腺癌新的药物层出不穷的今天。
目前对于晚期HR阳性的乳腺癌患者，CDK4/6或其他雌激素受体的抑制剂等均表现出较好的疗效，那么在检出CTC阳性到真正出现复发这一段较长的时间（中位时间为2.8年）里，是否可以通过早期干预以此降低患者的晚期复发率呢？
同时，联合CTC计数以及单细胞测序、循环MUC-1或循环肿瘤DNA等，也有可能成为很好的预测方式。
◆ ◆ ◆ ◆ ◆
本研究也存在一定的局限性，比如样本量较小，中位随访时间偏短等。
同时，研究的设计上亦有一些问题不能得到解决，比如是否可以因为CTC阴性而缩短患者内分泌治疗时间，HER2-HR均阳性的患者是否也能利用CTC进行检测等尚无法通过本研究进行解答。
并且，本研究仅进行了一次CTC检测，对于CTC的检测时间点是否会影响期预测效能等未进行深入研究。
然而，任何一项临床试验都不可能做到尽善尽美，作为一项前瞻性的预测研究，该研究已经为CTC作为预测晚期复发的效能提供了较高级别的临床证据。
同时，该研究也提供了未来的研究方向，也为CTC作为临床上预测HR阳性乳腺癌晚期复发打下了一个非常好的基础。
参考文献
[1] Howlader NNA， Krapcho M， Garshell J， et al， eds.SEER Cancer Statistics Review， 1975-2011. Bethesda，MD： National Cancer Institute; 2014..Accessed June 13， 2018.
[2]. Fisher B， Jeong JH， Anderson S， Bryant J， Fisher ER， Wolmark N. Twenty-five-year follow-up of a randomized trial comparing radical mastectomy， total mastectomy， and total mastectomy followed by irradiation. N Engl J Med. 2002;347(8)：567-575.
[3] Peto R， Davies C， Godwin J， et al; Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG). Comparisons between different polychemotherapy regimens for early breast cancer： meta-analyses of long-term outcome among 100，000 women in 123 randomised trials. Lancet. 2012;379(9814)：432-444.
[4] Davies C， Godwin J， Gray R， et al; Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG). Relevance of breast cancer hormone receptors and other factors to the efficacy of adjuvant tamoxifen： patient-level meta-analysis of randomised trials. Lancet. 2011;378(9793)：771-784.
[5] Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG). Aromatase inhibitors versus tamoxifen in early breast cancer： patient-level meta-analysis of the randomised trials. Lancet. 2015;386(10001)：1341-1352.
[6] Saphner T， Tormey DC， Gray R. Annual hazard rates of recurrence for breast cancer after primary therapy. J Clin Oncol. 1996;14(10)：2738
[7] Sparano JA， Zhao F， Martino S， et al. Long-term follow-up of the E1199 phase III trial evaluating the role of taxane and schedule in operable breast cancer. J Clin Oncol. 2015;33(21)：2353-2360.
[8] Miller K D， O’Neill A， Gradishar W， et al. Double-Blind Phase III Trial of Adjuvant Chemotherapy With and Without Bevacizumab in Patients With Lymph Node–Positive and High-Risk Lymph Node–Negative Breast Cancer (E5103)[J]. Journal of Clinical Oncology， 2018： JCO. 2018.79. 2028.
