Lancet子刊：CAR-T细胞疗法用于实体瘤，究竟还有多远？

近年来，CAR-T细胞疗法在血液系统恶性肿瘤领域的疗效出色，给临床诊治带来了变革性的影响。

不少研究均开始尝试CAR-T细胞疗法应用于实体瘤治疗。可惜的是，实体瘤分子复杂性的增加和良好抗原靶点的缺乏成为CAR-T细胞疗法开发的巨大障碍。因而，CAR-T细胞疗法至今未在实体瘤成功应用。

近日，The Lancet Oncology杂志发表了相关社论，对CAR-T细胞疗法用于实体瘤的现状、挑战和未来前景进行了阐述。

PSA大幅下降，但2例患者因神经毒性死亡导致研究折戟

这款CAR-T细胞疗法靶向前列腺特异性膜抗原 (PSMA) ，同时具有阻断转化生长因子-β（TGF-β）的作用，由细胞疗法公司Tmunity Therapeutics开发。在CART-PSMA-TGFβRDN试验中，其显示出了出乎意料的惊人疗效——在短短几天内，受试者的前列腺特异性抗原（PSA）大幅下降。

然而，令人遗憾的是，2例患者出现了免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。

ICANS是一系列中枢神经系统功能障碍的表现，包括失语症、意识水平改变、认知技能受损、运动无力、癫痫发作和潜在的脑水肿。

在试验中，研究人员观察到的ICANS与细胞因子风暴有点类似，患者会出现典型的细胞因子升高，大脑中有内皮受体激活的地方血脑屏障开始破坏，接着脑中出现巨大的炎症反应，最终导致ICANS。

研究人员给予了患者托珠单抗（血液肿瘤中常用于应对主要由IL-6介导的毒素），但并未起作用，患者最终死亡。

细胞因子释放综合征（CRS）和ICANS是两个主要的CAR-T相关毒性。虽然ICANS的发生率通常低于CRS，但据报道，多达一半的接受CAR-T细胞疗法的血液系统恶性肿瘤患者会发生ICANS。

而且，与CRS不同，目前人们对ICANS的确切潜在病理生理机制仍知之甚少。虽然CRS和ICANS的急性症状通常可以通过支持治疗、类固醇和免疫抑制逆转，但严重患者的处理仍十分棘手，甚至需要进入重症监护室（ICU）才能挽回一线生机。

不过，虽然这一挫折导致试验偃旗息鼓，但Tmunity表示已经找到了解决方案，他们修改了CAR-T的设计，正在向FDA提交新的IND，将生产出更安全的CAR-T。

CAR-T细胞疗法用于实体瘤进展缓慢

虽然现在谈论疗效还为时过早，但在一些小型研究中，CAR-T细胞疗法已经显示出令人鼓舞的疗效，包括间皮瘤、肉瘤、胃癌和胰腺癌等。

2020年Cancer杂志发表的一项对临床试验网站（clinicaltrials.gov）上注册的CAR-T 细胞疗法用于实体瘤的196项试验数据进行了分析，发现针对最多的脑/中枢神经系统、肝脏、胰腺和肺肿瘤。在不同实体瘤上表达的6种最常见的靶向抗原是 EGFR、NKG2D-配体、HER2、B7-H3、MUC1 和CEA。对来自375例患者的结果数据进行分析显示，13例完全缓解，35例部分缓解，4例混合缓解，121例病情稳定，109例病情进展；8例患者没有疾病证据，5例患者未进行评估，80例患者的临床结果未披露。

在今年的美国临床肿瘤学会（ASCO）大会上，也有多项研究取得突破。例如，在动物实验中，贝勒医学院研究人员开发的一种新型MUC1.TR2.4-1BB CARTs，对乳腺癌具有较高的抗肿瘤潜能，并能诱导骨髓来源的抑制性细胞（MDSC）浸润，从而导致肿瘤微环境重塑和肿瘤部位T细胞增殖。此外，两项分别来自不同中国公司的CAR-T细胞技术——靶向GPC3的肝癌GPC3 CAR-T细胞免疫疗法G3-CAR-ori2和4G-CAR-GPC3 T，在I期临床试验中显示出了优异的潜力。

而且，在一些个案报道中也观察到CAR-T细胞疗法的惊人疗效。2020年，Nature Communications报道，一名7岁的横纹肌肉瘤儿童，治疗前肿瘤已经扩散到骨髓，并且对标准的化疗方案没有反应。但在接受HER2 CAR-T细胞治疗肿瘤完全消失。虽然在治疗结束6个月后复发，然而再次治疗后实现了二次缓解。研究发布时，这名儿童已经“无癌生存”19个月。

不过，目前还没有一项研究表明，CAR-T细胞疗法能够像在血液系统恶性肿瘤中那样，即将给实体瘤治疗带来变革性的影响。

CAR-T细胞疗法用于实体瘤的进展为何如此缓慢？其前景如何呢？

实体瘤CAR-T细胞疗法面临的挑战有哪些？如何破解？

近日，The Lancet Oncology杂志发表了一篇题为《CAR-T细胞疗法用于实体瘤》的社论，对CAR-T细胞疗法用于实体瘤的挑战及前景进行了阐述。

文章指出，实体瘤分子复杂性的增加和良好抗原靶点的缺乏成为CAR-T细胞疗法开发的巨大障碍。其中最困难的是理想靶抗原的识别。血液癌症通常表达一种单一的、特定的肿瘤相关抗原，而实体瘤具有显著的抗原异质性。而且，令人担忧的是，许多与实体瘤相关的抗原也在健康组织上表达，增加了脱靶不良事件的风险。虽然基因改造技术可以帮助规避这种风险，但它们并不是万无一失的解决方案。

文章还列举了实体瘤CAR-T细胞疗法开发的其他主要障碍：

肿瘤微环境中缺乏合适的细胞因子来将CAR-T细胞输送到肿瘤；

如何随着时间的推移保持T细胞健康；

缺乏合适的化疗方案来促进淋巴细胞清除和CAR-T细胞扩增；

克服肿瘤微环境中的免疫抑制条件。

不过也有一些新的技术带来了希望。一种称为合成 Notch（或synNotch）的新型CAR -T细胞技术，可能克服部分障碍。synNotch可以使CAR-T细胞非常精确地靶向特定癌症。在正在进行的神经母细胞瘤研究中，T细胞表面的 synNotch蛋白识别GD2抗原，导致CAR-T细胞激活并识别第二种抗原B7H3。这种“两步”法有助于最大限度减少毒性，因为健康细胞有时会表达这两种抗原中的一种，但很少同时表达。而神经母细胞瘤会同时表达两种抗原。

而且，与常规构建体相比，synNotch CAR-T细胞的代谢稳定性提高，使其能够实现更长时间的肿瘤靶向，克服CAR-T细胞适应性问题。

另外，也有学者在尝试 CAR-T细胞疗法与其他疗法（例如检查点抑制剂）结合起来，以改善肿瘤微环境。例如，Fred Hutchinson癌症研究中心的Stanley Riddell等发现，在肺腺癌中，奥沙利铂加用靶向ROR1的CAR-T细胞可以激活肿瘤巨噬细胞以表达T细胞募集趋化因子。这反过来又导致了CAR-T细胞浸润的改善、肿瘤微环境的重塑以及肿瘤对抗 PD-L1 检查点抑制剂治疗的敏感性增加。

社论作者指出，“尽管有许多正在进行的临床试验，但很少有报告任何结果，而且都处于早期阶段。因此，仍有许多未知数。潜力是显而易见的，但只有通过精心设计的试验，结合密切的患者监测和严格停药规则，再加上详细的临床前转化研究，才能实现。”

让我们一起期待吧！

参考文献：

[1]CAR T-cell therapy for solid tumors. Lancet Oncol 2021; DOI： 10.1016/S1470-2045(21)00353-3.

[2]https：//endpts.com/exclusive-carl-junes-tmunity-encounters-a-lethal-roadblock-as-2-patient-deaths-derail-lead-trial-raise-red-flag-forcing-a-