MET扩增引发EGFR-TKI耐药怎么办？MET抑制剂可以超适应证用药吗？

2021年7月2-3日，中国临床肿瘤学会（CSCO）联合北京市希思科临床肿瘤学研究基金会共同主办的“2021年中国临床肿瘤学年度进展研讨会（BOC）暨Best of ASCO 2021 China”顺利召开。

会后“医学界肿瘤频道”诚邀华中科技大学同济医学院附属同济医院褚倩教授做客“名医功夫茶”，畅谈非小细胞肺癌（NSCLC）靶向治疗的重要进展及其对于中国临床实践的意义。

MET扩增引发EGFR-TKI耐药怎么办？

近年来，EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）的临床应用带来的巨大突破开启了NSCLC精准治疗之路。然而，患者接受EGFR-TKI治疗后容易出现耐药，其中MET扩增是重要的耐药机制之一。

褚倩教授表示，“对于一代、二代、三代EGFR-TKI，MET扩增都是非常重要的耐药机制之一，在三代EGFR-TKI耐药人群中，MET扩增的占比甚至高达20%~25%。因此，为EGFR-TKI耐药人群选择合适的MET抑制剂已成为临床实践中需要认真考量的问题。

2020年吴一龙教授团队公布的INSIGHT研究[1]结果显示，吉非替尼联合MET抑制剂Tepotinib治疗MET扩增患者有显著疗效。未来我们可以期待EGFR-TKI与MET抑制剂联用会为这类耐药患者带来新的生存获益。”

但目前还没有针对MET扩增的药物在国内获批上市，对于MET扩增患者，临床实践中应该如何选择用药方案？对此，褚倩教授说明，“其实有两个药物可以选择，但这两个药物目前都是超适应证用药。

第一个是克唑替尼，它是一个多靶点TKI，MET也是其作用靶点之一。因此针对MET扩增引起的耐药患者，我们可以选择EGFR-TKI联合克唑替尼。

第二个是赛沃替尼，今年6月22日，中国国家药品监督管理局（NMPA）批准赛沃替尼作为MET14外显子跳跃突变患者的特异性靶向药，因此我们也可以选择联合使用EGFR-TKI和赛沃替尼。”

“这两种方案都是行之有效的方案，但是在越来越注重适应证用药的今天，请各位同行朋友们一定注意，在用药的时候要向患者和家属讲明超适应证用药的原因和目的。”褚倩教授强调。

MET抑制剂为肺肉瘤样癌患者开启新的生存之门

除MET基因扩增以外，MET14外显子跳跃突变也是MET基因较为常见的变异形式。MET14外显子跳跃突变是导致原发性肺肉瘤样癌产生的驱动基因，回顾性研究显示，中国肺肉瘤样癌患者中MET14外显子跳跃突变的发生率为20.8%-22%。而且与其他NSCLC亚型相比，肺肉瘤样癌患者预后较差，治疗选择较少。

褚倩教授谈到，“此前，中国的肺肉瘤样癌患者能够接受的治疗方案非常有限，指南中也未明确其标准治疗方案，化疗的有效率比较低，免疫治疗以及抗血管生成治疗尚处于初步探索阶段。随着赛沃替尼的上市，我国肺肉瘤样癌治疗迈入新篇章。对于合并了MET14外显子跳跃突变的肺肉瘤样癌患者，赛沃替尼成为一线治疗首选。”

在陆舜教授牵头的赛沃替尼的关键性注册临床研究[2]中，纳入了70例MET14外显子跳跃突变的患者，其中25例患者（35.7%）是肺肉瘤样癌，且基线有15例患者（21%）有脑转移。患者接受赛沃替尼治疗之后，在肿瘤可评估的61例患者中，独立评估委员会（IRC）评估的客观缓解率（ORR）为49.2%，疾病控制率（DCR）达到93.4%；而在25例肺肉瘤样癌患者中，IRC评估的ORR为40%，中位缓解时间17.9个月，中位无进展生存期（PFS）为5.5个月。

“这是目前治疗肺肉瘤样癌最亮眼的数据。”褚倩教授欣喜地说到。“除此以外，如果我们放眼于MET14外显子跳跃突变整体人群，Tepotinib和卡马替尼也表现亮眼。因此，MET抑制剂为MET14外显子跳跃突变患者开启了一扇新的生存大门。”

ALK阳性伴脑转移治疗有新招，多种ALK-TKI提供丰富的临床选择

肺癌脑转移临床较常见，也是肺癌治疗失败的常见原因之一。相较于其他驱动基因阳性的患者，ALK阳性NSCLC患者发生脑转移的机率更高。近年来ALK阳性NSCLC治疗领域热点频现，涌现出多种新药和治疗方案。那么，对于ALK阳性伴脑转移的NSCLC患者，目前有哪些有效治疗方案？褚倩教授分享道，“可以从两个层面来阐述这个问题。首先，对于基线存在脑转移的患者，其一线治疗可选择的药物有4种。

第一种是阿来替尼，ALEX研究、J-ALEX研究及今年刚公布的中国真实世界研究数据都说明，阿来替尼对于颅内病灶有非常好的控制作用。

第二种是塞瑞替尼。ASCEND-4研究显示，基线有脑转移的患者在接受塞瑞替尼治疗后，中位PFS达10.7个月，较克唑替尼有明显延长。

第三种是布加替尼。临床研究显示，基线伴有脑转移的患者接受布加替尼治疗后，中位颅内无进展生存期（iPFS）可达两年，这是目前所有ALK-TKI中针对脑转移所取得的最亮眼的数据。

第四种是劳拉替尼。CROWN研究中对基线伴有脑转移患者进行了iPFS测定，截至目前，克唑替尼组已经有了明确的数据，而劳拉替尼组数据尚未成熟，从趋势来看，该研究会是一个阳性结局。

此外，对于经过化疗或克唑替尼治疗之后出现脑转移的患者，目前后线治疗取得良好疗效的药物主要有塞瑞替尼、阿来替尼和劳拉替尼。针对克唑替尼治疗后出现脑转移的患者，塞瑞替尼、阿来替尼和劳拉替尼在二线治疗的ORR分别为35%、47.8%及87%，尤其是劳拉替尼，其颅内控制率疗效惊人。”

“因此对于ALK阳性伴脑转移的患者，目前一线、二线治疗都已经有了非常丰富的临床选择，可以选择的药物主要集中在二代和三代ALK-TKI上。”褚倩教授总结道。

新一代检测技术助力RET基因融合检测与精准治疗

在NSCLC的少见基因突变类型中，RET基因融合颇受关注。近两年，国内外陆续有针对RET基因融合的靶向药物获批上市且疗效显著，为患者带来新的希望。我国NSCLC患者中RET融合发生率相对较低，但中国肺癌患者人群基数大，故真实世界中RET融合阳性肺癌患者人数依然众多。对于这部分患者，需要将之筛选出来并进行针对性治疗。那么，目前较为推荐的RET基因融合检测标准和方法有哪些呢？褚倩教授介绍，“目前临床上检测RET基因融合的方法主要有逆转录聚合酶链式反应（RT-PCR）、荧光原位杂交技术（FISH）和二代基因测序（NGS）三种。

RT-PCR特异性较好，但只能检测已知位点的融合，对于新位点的检测力有不逮，因此在临床实践中应用较少。

FISH是RET融合检测的金标准，但FISH检测价格较贵，且需要病理科医生判读，因此不太适用于所有的机构。

NGS可以检出未知位点的融合，且对于小标本也有非常高的灵敏度和特异度，因此在临床中有比较广泛的应用。但NGS也有一定的限制性，其一，NGS检测价格昂贵；其二，如何正确解读NGS报告依然是检测公司或医院检测平台面临的难题。”

“我们在临床中需要努力推行FISH和NGS，并根据检测结果为患者选择合适的药物。”褚倩教授进一步补充。

参考资料：

[1]Wu YL， Cheng Y， Zhou J， et al. Tepotinib plus gefitinib in patients with EGFR-mutant non-small-cell lung cancer with MET overexpression or MET amplification and acquired resistance to previous EGFR inhibitor (INSIGHT study)： an open-label， phase 1b/2， multicentre， randomised trial. Lancet Respir Med. 2020;8(11)：1132-1143.

[2]Lu S， Fang J， Li X， et al. Once-daily savolitinib in Chinese patients with pulmonary sarcomatoid carcinomas and other non-small-cell lung cancers harbouring MET exon 14 skipping alterations： a multicentre， single-arm， open-label， phase 2 study. Lancet Respir Med. 2021; S2213-2600(21)00084-9.