食管癌免疫治疗获益人群到底该咋选？

2021年6月16-20日，第11届北京消化肿瘤国际高峰论坛暨中国胃肠肿瘤临床研究协作组（CGOG）年会以线上线下相结合的方式盛大召开。在大会当天，医学界肿瘤频道邀请到了北京大学肿瘤医院鲁智豪教授，做客医学界“名医功夫茶”2021 CGOG特别现场，就“结直肠癌精准靶向治疗”进行学术观点的分享和交流。

鲁智豪教授与主持人北京大学肿瘤医院吴舟桥医生畅谈了如下内容：

晚期食管癌患者治疗需要关注的bio-marker；

晚期食管癌一线、二线治疗重要的研究；

由于中国食管癌患者的疾病特征，国内外用药有何不同；

免疫治疗中需要注意的不良事件；

食管癌治疗当中“watch&wait”理念能否得到临床应用。

食管癌疗效预测指标相对欠缺，临床研究仍需发力

医学界：精准治疗检测先行，首先能否请您谈谈我国食管癌生物标志物检测的现状与难点？就您个人而言，您会推荐初诊的食管癌患者做哪些生物标志物（bio-marker）的检测？

鲁智豪教授：食管癌领域中治疗效果进步最大的就是免疫治疗，不管是二线单药治疗还是一线联合化疗都取得了显著的优效性；二线治疗免疫单药已经成为标准治疗方案，一线治疗相关治疗方案也写入了国内外权威指南。但免疫单药治疗的疗效预测标志物离不开PD-L1的表达，即CPS评分。KEYNOTE-181研究结果显示：CPS≥10分的晚期/转移性食管癌或食管胃结合部腺癌患者接受免疫治疗，总生存期（OS）能够显著延长[1]。

在其它瘤种当中，高度微卫星不稳定（MSI-H）、肿瘤突变负荷（TMB）等都能预测疗效，但是在食管癌患者中，这些bio-marker不同表达水平的患者群体整体疗效差异不大，因此预测效果也欠佳。目前研究者也进行了相关的转化研究，包括特定基因组、肠道菌群等等，目前预测效果尚可，但是未来还需要对可能代表肿瘤微环境的bio-marker进行进一步的前瞻性探索。

在靶向治疗方面，临床实践中我会推荐晚期食管癌患者进行EGFR靶点的基因检测，抗EGFR治疗包括大分子单抗以及小分子TKI效果在早期使用时也是相当可观的，后续会有更多的临床数据支持。

免疫治疗火力全开，横跨晚期食管癌一线、二线

医学界：晚期食管癌免疫治疗相关研究开展如火如荼，能否请您结合相关研究比如ESCORT-1st、KEYNOTE-590等谈谈免疫治疗目前在晚期食管癌治疗中的地位如何？

鲁智豪教授：KEYNOTE-181研究纳入了晚期或转移性食管鳞癌或腺癌/SiewertI型食管胃结合部腺癌患者，比较帕博利珠单抗与研究者选择的化疗。研究结果显示：在PD-L1阳性的患者中，帕博利珠单抗组显著优于化疗组，中位OS达到9.3个月，而化疗组仅为6.7个月，死亡风险降低31%，差异达到统计学意义（HR=0.69；95%CI 0.52-0.93；P=0.0074）；帕博利珠单抗组18个月的OS率为26%，化疗组为11%[1]。

ATTRACTION-3研究是一项全球性多中心随机临床研究[2]，入组一线氟尿嘧啶联合铂类治疗后进展或不耐受的晚期食管鳞癌患者，评估纳武利尤单抗对比化疗（多西他赛或紫杉醇）的疗效和安全性。患者主要来自亚洲（约96%，但没有中国患者）。结果显示，与化疗组相比，纳武利尤单抗治疗组的总生存期（OS）延长2.5个月（10.9月 vs 8.4月，HR=0.77，P=0.019）。且无论肿瘤PD-L1表达水平如何，均有生存益处。尽管两组无进展生存期（PFS）没有显著差异（HR=1.08），但纳武利尤单抗组中位缓解持续时间更长（DOR：6.9月 vs 3.9月），显示出免疫治疗的优势。

ESCORT是基于我国食管鳞癌患者的一项食管鳞癌二线治疗的随机、开放、Ⅲ期临床研究[3]，研究对比卡瑞利珠单抗和多西他赛/伊立替康的疗效和安全性，主要研究终点为OS。研究共入组了438例患者，1∶1随机分为试验组和对照组，两组患者的中位OS分别为8.3个月和6.2个月（HR=0.71，95%CI 0.57-0.87，P=0.001）。试验组患者的客观缓解率（ORR）为20.2%，明显高于对照组（6.4%），试验组患者≥3级不良事件的发生率低于对照组（19%∶40%），显示出卡瑞利珠单抗在食管癌二线治疗中良好的疗效和安全性。

RATIONALE302旨在评估替雷利珠单抗对比化疗，治疗既往接受全身疗法的晚期不可切除或转移性食管鳞状细胞癌的疗效差异，目前也已经达到Ⅲ期临床试验终点[4]。因此免疫治疗在晚期食管癌二线治疗的地位是毋庸置疑的。

一线治疗方面，KETNOTE-590研究是一项国际多中心临床研究，旨在评估帕博利珠单抗联合化疗对比单纯化疗一线治疗在局部进展期不可切除或转移性食管腺癌、食管鳞癌或胃食管交界癌的效果。研究结果显示帕博利珠单抗联合化疗显著改善患者生存时间（10.5月 vs 8.0月，HR=0.51；95%CI 0.32-0.81）、无进展生存时间（6.2月 vs 4.6月，HR=0.60；95%CI 0.39-0.92）。ESCORT-1st研究是一项随机对照、双盲III期临床研究比较卡瑞利珠单抗联合化疗和单纯化疗一线治疗转移性或进展期食管鳞癌的疗效。研究结果显示卡瑞利珠单抗联合化疗组显著改善了患者的生存时间（15.3月 vs 12.0月；HR=0.70；95%CI 0.56-0.88；P=0.0010）和无进展生存期（6.9月 vs 5.6月；HR=0.56；95%CI 0.46-0.68；P<0.0001）[5]。

因此，一线治疗中免疫联合化疗的治疗模式也已经得到绝大部分中国临床专家的认可，并写入了2021年中国临床肿瘤学会（CSCO）指南。

免疫治疗不能“一刀切”

医学界：除了免疫联合化疗，其它联合用药模式也在不断探索中，比如纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的双免疫方案；卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼的免疫+抗血管生成方案，能否请您谈谈对食管癌联合用药模式的看法？

鲁智豪教授：免疫联合化疗或是免疫单药治疗不可能让所有食管癌患者获益，因此近年来研究者也在探索更加有效的治疗模式以覆盖更多食管癌患者。CheckMate -648研究是一项III期、随机、全球临床研究，旨在评估以纳武利尤单抗为基础的免疫联合疗法，对比单独化疗（5-氟尿嘧啶+顺铂）用于晚期或转移性食管鳞癌一线治疗的疗效。与化疗相比，纳武利尤单抗+化疗（5-氟尿嘧啶+顺铂）、以及纳武利尤单抗+CTLA-4抑制剂伊匹木单抗（O+Y）一线治疗不可切除的晚期或转移性食管鳞癌患者，均取得了显著OS获益，不论PD-L1表达水平。

其它免疫联合抗血管生成药物等也显示出了一定的优势，在联合治疗模式选择越来越多的同时则更需要临床医生精准评估、筛选潜在获益人群，谨慎把控临床决策。

食管癌治疗选择取决于生物学行为

医学界：国内外食管癌患者用药有何区别？在免疫治疗的过程中有哪些需要特别关注的不良事件？

鲁智豪教授：食管癌从病理学分类上来看，分为腺癌和鳞癌，因此生物学行为的不同决定了两类食管癌治疗手段的不同。国外食管癌患者主要以腺癌为主，而国内食管癌患者以鳞癌居多，从KEYNOTE-590研究公布的结果来看，免疫治疗对食管鳞癌效果可能较腺癌弱。鳞癌更多选择以顺铂为基础的化疗方案，而腺癌则选择以奥利沙铂为基础。

虽然免疫治疗在食管癌领域中的进展可以说是突飞猛进，但不良事件也亟需得到更多关注。与化疗相比，免疫治疗不良反应发生率低得多，但临床医生更要关注严重、特殊的不良反应。免疫治疗相关不良反应从机理上看是由于患者免疫系统过度活化，因此免疫治疗相关肺炎、免疫治疗相关心肌炎等严重的不良事件致死率高，因此亟需临床医生做到精准筛选、即时发现、严密监测和管理。

食管癌领域也能“watch&wait”？

医学界：免疫治疗的价值在晚期食管癌中已经体现，早期食管癌患者使用免疫治疗是否能够有不手术的希望？

鲁智豪教授：在直肠癌治疗领域“watch&wait”的理念已经在临床中逐渐实施，在保证疗效的同时保障患者的长期生存以及生活质量。食管癌手术包括肿瘤切除以及消化道结构的重建，因此创伤性还是非常巨大的。因此，我相信“watch&wait”这个概念一定能够在早期食管癌中逐渐实现和验证。

不管选择何种治疗方式，患者的安全和生活质量一定都是临床医生亟需保障和考虑的问题，不能因为不良反应而影响患者整体后续治疗和预后。对于治疗疗效的评估，临床医生也要尽量做到精准判断、准确预测。

参考文献：

[1]Takashi Kojima， et al： Randomized Phase III KEYNOTE-181 Study of Pembrolizumab Versus Chemotherapy in Advanced Esophageal Cancer; [J] Journal of Clinical Oncology， 2020

[2]Kato K， Cho BC， Takahashi M， et al. Nivolumab versus chemotherapy in patients with advanced oesophageal squamous cell carcinoma refractory or intolerant to previous chemotherapy （ATTRACTION-3）： a multicentre， randomised， open-label， phase 3 trial [published correction appears in Lancet Oncol. 2019 Nov;20（11）：e613]. Lancet Oncol. 2019;20（11）：1506–1517. doi：10.1016/S1470-2045（19）30626-6.

[3]Huang J， Xu J， Chen Y， et al. Camrelizumab versus investigator's choice of chemotherapy as second-line therapy for advanced or metastatic oesophageal squamous cell carcinoma （ESCORT）： a multicentre， randomised， open-label， phase 3 study[J]. Lancet Oncol， 2020， 21（6）：832-842.

[4]Kato K， Shah MA， Enzinger P， et al. KEYNOTE-590： Phase III study of first-line chemotherapy with or without pembrolizumab for advanced esophageal cancer. Future Oncol 2019;15：1057-1066.

[5]Xu J， Bai Y， Xu N， et al. Tislelizumab Plus Chemotherapy as First-line Treatment for Advanced Esophageal Squamous Cell Carcinoma and Gastric/Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma[J]. Clin Cancer Res， 2020， 26（17）：4542-4550.