胆道癌精准治疗有高招！双靶向ORR高达51%！

2021年6月16日-20日，为期五天的北京消化肿瘤国际高峰论坛暨中国胃肠肿瘤临床研究协作组（Chinese Gastrointestinal Oncology Group，CGOG）2021年会圆满落幕。本次CGOG年会以“创新、传承、协作”为主题，立足消化系统肿瘤精准诊疗与转化，聚焦最新研究进展、临床实践难点与热点、精准治疗探索方向。

“医学界肿瘤频道”邀请到了北京大学肿瘤医院周军教授，做客医学界“名医功夫茶”现场，与主持人北京大学肿瘤医院吴舟桥医生分享胆道肿瘤的精准治疗与进展精彩内容。

胆道肿瘤治疗全力冲刺，多种组合疗法前景可待

医学界：去年《柳叶刀-肿瘤学》（The Lancet Oncology）在线发布的一项使用双靶向药物达拉非尼+曲美替尼治疗BRAF V600E突变晚期胆道肿瘤的研究结果，数据异常亮眼，在临床实践中，这样的组合疗法值得我们进一步期待吗？

周军教授：该研究为Ⅱ期、开放标签、单臂、多中心研究[1]，针对BRAF V600E突变的罕见胆道肿瘤患者。所有入组患者口服达拉非尼150 mg，一天两次（bid）+曲美替尼2 mg，一天一次（qd），直到疾病进展或治疗不耐受。研究主要终点是客观缓解率（ORR）。

对626例胆道癌患者进行BRAF V600E突变预筛查。根据BRAF基因检测结果，鉴定出57例BRAF V600E突变的胆道癌患者，其中43例选为研究对象，包括意向性治疗人群，18例患者处于贝叶斯分析的主要队列，25例处于扩展队列。

43例患者中22名[51％（95％CI： 36-67）]达到研究者评估的ORR（51％）。43例患者中20名[47％（95%CI： 31-62）]达到独立审评委员会评估的ORR（47％）（如下表所示）。

研究结果显示，达拉非尼+曲美替尼联合治疗在BRAF V600E突变型胆道癌患者中显示出令人鼓舞的抗癌活性，且安全性可控。此项研究便是胆道肿瘤精准治疗成功的例证之一。

另外，针对HER2高表达或HER2扩增的单克隆抗体、双克隆抗体及抗体偶联药物等；针对HER2突变的小分子TKI研究数据令人惊喜。例如，今年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI）报道的双特异性HER2靶向抗体Zanidatamab在入组患者中的ORR达40％。

未来，胆道肿瘤的治疗全面迈入精准治疗时代，将治疗药物应用至罕见靶点突变的患者值得期待。

肿瘤精准治疗时代大爆发

医学界：请您分享一下，在胆道肿瘤领域，精准治疗体现在哪些方面？

周军教授：在过去的几年中，精准医学发展速度快。尤其在胆道肿瘤领域，精准治疗的发展深刻影响了患者的化疗与免疫治疗。精准治疗能较好地解释不同部位的胆道肿瘤分子水平的差异；另一方面，从治疗层面提出不同分子特征的胆道肿瘤接受的治疗存在差异；此外，还可指导不同分子类型的胆道肿瘤治疗新药的研发。

为何说精准治疗理念影响患者的免疫治疗与化疗？临床医生可应用精准预测的方式理解患者分子生物学特征，以更好指导患者的化疗和免疫治疗。

在肝癌领域，目前尚未找到特别具有特征性的分子特征，但是肝癌的精准治疗也体现在很多方面。当面对众多有效肝癌治疗手段，究竟哪一种治疗手段对哪一类患者有效？放疗、介入治疗及系统治疗又该作何选择？此时，进行肝癌治疗人群的精准划分便显得尤为重要。

基因检测助力胆道肿瘤精准化治疗

医学界：基因检测对于胆道肿瘤的治疗有多大作用？应置于什么样的位置？

周军教授：对于胆道肿瘤而言，二代测序（NGS）的重要性远远高于原发性肝癌。欧洲医学肿瘤学会（ESMO）于去年正式发布了首部含金量极高的转移性癌症患者NGS指南，特别强调在胆管癌等癌种中使用肿瘤多基因NGS。在经济条件允许的情况下，强烈建议胆道肿瘤患者进行相关分子标志的检测。从现有数据来看，做完NGS以后，大约40％的胆道肿瘤患者可以接受化疗和免疫治疗以外的其他治疗，由此治疗决策与预后便会产生不同。

胆道肿瘤常见的检测治疗靶点和指标已经列入了《中国临床肿瘤学会（CSCO ) 胆道恶性肿瘤诊疗指南》，如FGFR、IDH、微卫星不稳定（MSI-H）、pole基因、BRCA及HER2等。如果患者相应靶点发生突变，也推荐这些患者参加合适的临床试验或接受相关药物治疗，以此来改善预后和生存。

如在经济条件或检测条件不允许的情况下，患者也可在能力范围内进行相关检测。例如，推荐肝外胆管肿瘤和胆囊癌患者进行HER2免疫组化检测，约有10％的胆道瘤患者会出现HER2高表达，这些人群可能会从后续抗HER2治疗中获益。

多学科交流合作，碰撞治疗思维火花

医学界：昨日在CGOG 2021年会肝胆胰专场来自内科、外科、放射科、介入科等不同科室专家齐聚一堂，您在“排兵布阵”时有怎样的考量？

周军教授：本次CGOG 2021年会肝胆胰专场的内容的确与以往大会有所不同，主要的考量基于以下几点：在过去两三年中，肝胆肿瘤，尤其是原发性肝癌的治疗发生了大变化，随着抗血管联合免疫治疗及精准靶向治疗的进一步发展，系统治疗的理念贯穿了肝胆肿瘤治疗的全过程。

举例来说，药物治疗开始出现新辅助治疗和转化治疗的概念；介入治疗也由传统方式转向PED治疗，由传统的局部治疗拓展至接近系统治疗的方式；手术治疗由早期的“可切除”“不可切除”的单一模式向新辅助治疗或转化治疗后的手术模式转变。各个学科在肝胆胰肿瘤的治疗领域起到重要作用。

本次会议肝胆胰专场邀请多学科专家，分享各自学科领域的治疗与学术进展，进一步加强各学科间的密切讨论与合作。

胆道肿瘤免疫治疗存有争议，探索之路漫长

医学界：在胆道肿瘤方面，免疫治疗处于什么样的位置？

周军教授：胆道肿瘤异质性强烈，部分研究提示在化疗的基础上加上免疫治疗，对胆道肿瘤疗效不乐观；而另有部分研究截然不同的观点。目前，胆道肿瘤的免疫治疗尚处于研究阶段，主要观点有以下几种：第一，胆道肿瘤的免疫治疗药物有效；第二，免疫治疗在胆道肿瘤中的应用效果与肝癌相比，略逊一筹；第三，开展胆道肿瘤免疫治疗，需研究人员和临床医生精挑细选获益人群；第四，胆道肿瘤的免疫治疗可能需与化疗及抗血管生成治疗进行联合，这也对不良反应的管理提出了更高的要求。

机遇与挑战并存，攻克难关任重道远

医学界：能否请您介绍一下，目前胆道肿瘤的临床诊疗遭遇了哪些挑战？

周军教授：多学科发展日益完善，临床研究或诊疗开展过程中，有更多的患者群体可以进行划分对医生和患者来说都令人鼓舞。既往胆道肿瘤的治疗局限于化疗，如今步入精准治疗时代，真可谓百花齐放，治疗曙光已现。

当然，目前仍存在较大的探索空间。对患者分子生物学特征的理解还需开展更多基础研究与转化研究，正确深入理解患者发生的基因突变对了解疾病发生发展具有重要意义。以胆道肿瘤患者FGFR突变举例，治疗并不是对所有FGFR突变患者都有效；另外一部分FGFR突变患者可能会出现耐药的情况，这些都是现在临床实践中面临的未知数，因此深入了解患者分子生物学特征是临床迫切之需

此外，在胆道肿瘤治疗领域各种传统治疗方式的组合问题也值得进一步探索。面对多种治疗手段，究竟优选哪些？未来需开展更广泛的多学科讨论，以攻克难关。

肝胆肿瘤免疫治疗这项难关亦不容忽视，免疫治疗在胆道肿瘤中如何起效？什么样的肿瘤微环境使治疗出现疗效？有无逆转免疫检查点抑制剂耐药的方法？这些都是异常困难，但亟需解决的问题。

参考文献：

[1] Vivek Subbiah， Ulrik Lassen， Elena Élez， et al. Dabrafenib plus trametinib in patients with BRAFV600E-mutated biliary tract cancer (ROAR)： a phase 2， open-label， single-arm， multicentre basket trial. THE LANCET Oncology ， 2020. DOI：https：//doi.org/10.1016/S1470-2045(20)30321-1