免疫治疗为早期NSCLC带来获益，新辅助/辅助全面开花丨金陵肺癌专家带你看ASCO

摘要：2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于6月4日至8日在线上举行，作为肿瘤学界规模最大、受众最多的盛会之一，每年都会向各界学者展示肿瘤领域最新的前沿进展。“金陵肺癌专家团带你看2021 ASCO”邀请南京大学医学院附属金陵医院专家团队，从不同角度对肺癌重磅研究进行精彩解读，传递前沿动态。在此，南京大学医学院附属金陵医院姚艳雯教授，为大家带来“免疫治疗为早期NSCLC带来获益，新辅助／辅助全面开花”的分享，“医学界”择其要点，以飨读者。

在本次ASCO大会上，早期非小细胞肺癌（NSCLC）的围手术期免疫治疗，主要包括新辅助治疗领域的Abstract 8503、Abstract 8522、Abstract 8541和辅助治疗领域的Abstract 8500。其中，Abstract 8503中的Checkmate816研究和Abstract 8500中的IMpower010研究是重磅研究，而Abstract 8522、Abstract 8541为在ASCO大会上发出的“中国之声”。

一、新辅助治疗阶段

Abstract 8503：对于可切除的NSCLC在新辅助治疗阶段采取纳武利尤单抗＋含铂双药化疗与单纯化疗的术后疗效对比研究——Checkmate816研究

Checkmate816研究作为首个肺癌免疫治疗新辅助治疗的研究，在2021年的美国癌症协会（AACR）年会上公布了阳性终点结果，显示纳武利尤单抗＋化疗的新辅助治疗方案，在病理完全缓解率上显著优于标准含铂双药化疗，而且，次要终点的绝大多数病理缓解（MPR）和循环肿瘤细胞（ctDNA）清除率亦看到了相同的趋势，此次公布的是其术后的结果。

该研究是一个随机、开放标签、多中心的Ⅲ期临床研究，研究纳入了358例患者，术前随机接受纳武利尤单抗360 mg联合含铂双药化疗（每3周一次，最多3个周期），或者单用含铂双药化疗（每3周一次，最多3个周期），在新辅助治疗后通过影像学再予分期后进行手术（治疗6周内），术后可选辅助化疗±放疗，最后进入随访阶段，此外，研究还有一个探索性的分组即为纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的治疗，但不是本次讨论的重点。主要研究终点为由盲态独立评审委员会（BIRC）评估的pCR和无事件生存期（EFS），次要终点包括由BIRC评估的MPR、总生存期（OS）以及至死亡或远处转移的时间。探索性终点包括由BIRC评估的客观缓解率（ORR）以及PD-L1等预测性生物标志物。

1.基线特征：两组均衡

两组患者不论性别、PS评分状态、分期、吸烟状态、PD-1表达等都具备均衡性，Ⅲ期患者比例均更高。

2.手术细节：手术持续时间，纳武利尤单抗＋化疗组更短

在纳武利尤单抗＋化疗组和单纯化疗组，两组ⅠB/Ⅱ期和ⅢA期接受手术的患者比例分别为85%、83%和82%、72%，其中，不论ⅠB/Ⅱ期还是ⅢA期患者，纳武利尤单抗＋化疗组的中位手术持续时间均更短，分别为169分钟vs210分钟和186分钟vs218分钟。

在手术延期情况上，在所有纳武利尤单抗＋化疗组的亚组中，手术延期时间均在2周以内，而在所有人群中末次新辅助治疗给药至手术的中位时间，纳武利尤单抗＋化疗组为5.3周（范围：4.6～6.0），化疗组为5.0周（范围：4.6～5.9）。

3.基线分期中患者病理完全缓解（pCR）情况：纳武利尤单抗＋化疗组更高

不论是ⅠB、ⅡA期、ⅡB期还是ⅢA期患者，不管影像学是否存在降期情况，纳武利尤单抗＋化疗组相比单纯化疗组pCR均更高。

4.原发灶的病理缓解深度：化疗组的肿瘤残留更多

纳武利尤单抗＋化疗组和化疗组，两组ⅠB／Ⅱ期以及ⅢA期的肿瘤残留率分别为28%vs79%和8%vs70%。

5.手术方式的选择：纳武利尤单抗＋化疗组患者能采取更微创的手术

在手术方式的选择上，化疗组的患者选择胸腔镜以及由微创手术转向开放性手术的患者比例更高，接受全肺切除的患者亦更多，而纳武利尤单抗＋化疗组的患者微创手术的比例更高，选择肺叶切除的患者更多。

6.切除的完整程度：纳武利尤单抗＋化疗组R0切除率在数值上更高

虽然不论患者基线分期如何，纳武利尤单抗组＋化疗组和化疗组R0、R1、R2切除的比率和淋巴结清扫数目（19.0vs18.5）相似，不具备统计学差异，但是，在R0切除中，纳武利尤单抗＋化疗组的患者比例在数值上更高。

7.住院天数和术后90天并发症差异：两组不具备统计学差异

在住院天数方面，虽然两组亦无统计学差异，但是，在亚组上显示采取纳武利尤单抗＋化疗治疗的北美人群住院天数更短。术后90天的并发症差异，两组亦持平。

总之，根据Checkmate816研究结果可知，对于可切除的NSCLC患者，在新辅助治疗阶段采取纳武利尤单抗＋化疗相比单纯可以显著提高患者的pCR以及病理缓解深度，这可能会为后续的手术切除带来帮助，而且，患者对该治疗方案可耐受，纳武利尤单抗与化疗的联合并不会额外增加术后并发症。因此，纳武利尤单抗＋化疗或可成为可切除NSCLC的潜在的新辅助治疗方案。

Abstract 8522： PD-1抑制剂信迪利单抗作为新辅助治疗手段治疗可切除NSCLC患者的数据更新（中国之声）

信迪利单抗是针对PD-1的全人源化的IgG4单克隆抗体，在ChiCTR-OIC-17013726的前期Ⅰb期的临床研究中，对于可切除的NSCLC患者对信迪利单抗作为新辅助治疗手段展示出了良好的耐受性以及令人振奋的短期疗效（MPR为40.5%，pCR为16.2%），在此，来自中国医学科学院肿瘤医院团队的研究主要对2年随访后的长期生存结果予以报道。

Abstract 8522中的研究纳入的是未经治疗的、可手术切除的ⅠA期～ⅢB期NSCLC患者，同时要求原发病灶≥2cm、ECOG PS评分为0、年龄在18～75岁之间。一共纳入了40例患者，入组的患者经过PET-CT检查，排除远处转移之后，接受2周期的信迪利单抗新辅助治疗（200mg，iv，Q3W）。在距离开始接受信迪利单抗治疗的第29至43天之内，第二次PET-CT检查评估治疗疗效并证实无远处转移时，患者接受手术切除。根据术后病理诊断进行重新分期后，患者将接受以下三种术后辅助治疗：传统化疗联合或者不联合放疗、信迪利单抗单药辅助治疗、传统化疗联合信迪利单抗治疗。

研究主要终点是信迪利单抗首剂治疗后90天或者手术切除后30天内出现的不良反应、手术并发症及信迪利单抗新辅助治疗是否导致手术延期等，次要研究终点包括MPR、1年和2年的无疾病生存（DFS）率、总生存率（OS）。

疗效结果：信迪利单抗作为可切除NSCLC新辅助治疗手段疗效显著

1年和2年的DFS率分别为91.7%和73.3%，而所有入组患者和R0切除的患者，2年OS率分别为87.5%和91.7%。在获得MPR和未获得MPR的患者之间，2年DFS率差距显著，前者更优（86.7%vs63.8%）。在肿瘤突变负荷高和PD-L1 肿瘤细胞阳性比例分数（TPS）高的患者，更具EFS和DFS的获益趋势。

总之，信迪利单抗在可切除NSCLC患者的新辅助治疗中颇具潜力，或可成为此类患者新辅助治疗手段。

Abstract 8541： 特瑞普利单抗＋化疗作为可切除Ⅲ期NSCLC新辅助治疗的Ⅱ期临床研究（NeoTPD01 研究，中国之声）

这是一个来自中山大学肿瘤医院的Ⅱ期临床研究，研究入组了33例可手术切除的IIIA期或T3～4N2 IIIB期NSCLC患者。患者在每个21天周期的第1天接受3个周期的静脉内特瑞普利单抗240mg、卡铂和培美曲塞（腺癌为500mg/m2）或白蛋白结合型紫杉醇（其他为260mg/m2）新辅助治疗。在最后一个治疗周期的第一天后4～5周进行手术切除。主要终点为MPR。次要终点包括病理完全缓解（pCR）、R0切除率、无病生存期和安全性。

疗效结果：在特瑞普利单抗＋化疗的新辅助治疗后，患者获得显著缓解

NeoTPD01研究结果显示33例患者有30例（90.9%）接受了手术治疗，R0切除率为96.7%。在意向治疗人群中的MPR和pCR分别为60.6%和45.5%，患者对特瑞普利单抗联合化疗的新辅助治疗可耐受。

NeoTPD01 研究是第二个探索新辅助免疫治疗＋化疗在可切除III期NSCLC的研究，但在亚裔的此类人群中是首个研究。

目前，新辅助治疗的研究主要集中于免疫单药、免疫联合化疗以及双免疫治疗。在免疫治疗阶段，即使单独使用免疫检查点抑制剂，MPR至少为20%，而且患者从新辅助治疗至手术的时间窗短，因此，未来在新辅助治疗阶段，究竟采取免疫联合化疗抑或单纯免疫治疗，尚待更多研究。

二、辅助治疗

Abstract 8500：在可切除ⅠB～ⅢA NSCLC患者术后辅助治疗阶段采取阿替利珠单抗和最佳支持治疗的对比研究的首要研究终点结果（IMpower010研究）

IMpower010研究是一个随机、开放标签的全球多中心的Ⅲ期临床研究，研究一共纳入了1280例ECOG PS 0～1且肿瘤完全切除（入组前4～12周）的IB期（≥4cm）～IIIA NSCLC（AJCC / UICC v7）患者。其中1280例患者接受了最多4个周期（每个周期21天）以顺铂为基础的化疗（联合培美曲塞、多西他赛、吉西他滨或长春瑞滨）。这些患者中有1005例随后按照1：1的比例随机分配接受16个周期的阿替利珠单抗（1200 mg，Q3W）或最佳支持治疗（BSC），后续进行随访。

研究的主要研究终点为研究者评估的DFS，次要研究终点为OS。随后依据如下因素逐层分析：首先分析PD-L1 TC≥1%（SP263）II～IIIA期NSCLC患者的DFS，然后评估所有随机分组II~IIIA患者的DFS，最后分析所有意向治疗人群（ITT）人群（IB～IIIA期患者）的DFS和OS。

1.基线情况：两组患者基线特征均衡

2.PD-L1 TC ≥1％和所有随机分组DFS结果：PD-L1 TC ≥1％和所有随机分组的II～IIIA期人群中阿替利珠单抗组的DFS优于BSC组，PD-L1 TC越高获益越明显

在PD-L1 TC ≥1％和所有随机分组的II～IIIA期人群中，阿替利珠单抗组和BSC组的中位DFS分别为未达到vs35.3个月（P=0.004）和42.3个月vs35.3个月（P=0.02），而且，在所有随机人群的DFS亚组分析中，PD-L1 TC越高，获益趋势越明显。

3.ITT人群IB期～IIIA的DFS结果：趋势与所有随机人群和PD-L1 TC ≥1％人群相似

在扩展到所有ITT人群之后，阿替利珠单抗组和BSC组的中位DFS分别为未达到和37.2个月（P=0.04）

4.IMpower010研究OS结果尚未成熟，但可见特定人群获益趋势

目前IMpower010研究的OS结果尚未成熟，但是对于PD-L1 TC ≥1％的II～IIIA期患者中，可以看到阿替利珠单抗所带来的OS提升趋势。

5.安全性结果：阿替利珠单抗组的安全性结果与之前研究一致

IMpower010研究是首个证实在NSCLC辅助治疗阶段的含铂化疗后进行免疫治疗得到DFS获益的III期临床研究，其优异的结果可能改变PD-L1 TC ≥1％的II～IIIA NSCLC的辅助治疗临床实践。

未来，对于可手术的NSCLC的围手术期治疗的探索，可能还会涉及生物标志物的选择以及DFS向OS的转化，让我们共同期待后续的研究结果。