NSCLC免疫治疗，还要同步放化疗吗？4大问题一文解决丨金陵肺癌专家带你看ASCO

2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会将于6月4日至8日在线上举行，作为肿瘤学界规模最大、受众最多的盛会之一，每年都会向各界学者展示肿瘤领域最新的前沿进展。“医学界”邀请了南京大学医学院附属金陵医院的刘红兵教授，从不同角度对晚期非小细胞肺癌的免疫+放化疗重磅研究进行精彩解读，传递前沿动态。

PACIFIC 试验：无法切除的III期NSCLC患者行放化疗+durvalumab（度伐利尤单抗/PD-L1）的5年随访结果

III期不可切的非小细胞肺癌在2017年以前的治疗模式是同步放化疗，在2017年之后的治疗模式变成了同步放化疗+免疫治疗。在这样的背景之下，越来越多涉及免疫治疗的临床试验开展起来。PACIFIC 试验是一项III期双盲的随机对照试验，入组的患者713例，为无法切除的III期NSCLC患者，年龄均大于或等于18岁，WHO PS评分1分或0分，均已完成至少两周期的放化疗。试验组治疗方案为度伐利尤单抗，10mg/kg，Q2W，持续一年；对照组治疗方案Placebo，10mg/kg，Q2W，持续一年。

1、试验组患者5年生存率42.9%，OS、PFS持续获益

试验组5年生存率高于对照组接近10个百分点，42.9%的5年生存率甚至已经达到早期肺癌患者接受手术切除的生存率。

2、EGFR+，PD-L1<25%的患者 OS获益不明显

在试验组中，EGFR+的患者，PFS以及OS没有明显获益，因此这类患者是否适合放化疗+免疫检查点抑制剂治疗模式仍需要进一步探讨。对于EGFR+的患者，目前使用三代TKI抑制可以取得一个较好的疗效。PD-L1<25%的患者，其PFS获益，但是OS并不获益。因此如果要对这类患者采取放化疗+免疫检查点抑制剂治疗的模式，我们可能需要考虑做PD-L1表达的检测。

3、老年患者可耐受放化疗+免疫检查点抑制剂治疗的模式，PFS没有明显获益

基于PACIFIC 研究给III期NSCLC患者带来明显OS和PFS获益的背景，有另外的研究探讨了老年患者（70-90岁）是否适合该治疗模式。结果显示放化疗+度伐利尤单抗的模式虽然没有使得老年患者得到PFS的获益（P>0.05），但也没有出现明显的严重免疫副反应。

KEYNOTE-799试验：无法切除的III期NSCLC患者行Pembrolizumab（帕博利珠单抗）+铂类化疗、放疗的II期临床试验

PACIFIC 的研究发现，相比于在同步放化疗14天后才开始给予度伐利尤单抗治疗，患者在同步放化疗14天内早期接受度伐利尤单抗治疗可获得更好的OS。这样的结果提示我们早期应用免疫治疗有可能让患者更加获益。基于这样的背景，KEYNOTE-799试验开展了，该试验也是入组了无法切除的III期NSCLC患者，年龄均大于或等于18岁，ECOG 为1分或者0分，7天内未接受过免疫治疗。患者分为A组和B组，A组患者在第1周期采取帕博利珠单抗+紫杉醇+卡铂的方案，第2和第3周期为帕博利珠单抗+紫杉醇+卡铂+放疗，第4到第17周期采用帕博利珠单抗单药维持治疗。B组患者第1周期采取帕博利珠单抗+培美曲塞+顺铂，第2和第3周期为培美曲塞+顺铂+放疗，第4到第17周期采用帕博利珠单抗单药维持治疗。

1、免疫前移联合同步放化疗效果初显

A组和B组ORR值都达到了70%以上，而且ORR值不受PD-L1表达高低的影响。说明免疫检查点抑制剂早期应用有一定的疗效。由于随访时间不够，尚未公示OS和PFS结果。

2、间质性肺炎发生符合预期，仍需关注

两组三级以上免疫相关肺炎发生率都是小于10%，在试验预期内，但高于PACIFIC 的研究结果。因此该治疗模式需要更多的证据支持。

AFT-16：III期非小细胞肺癌（NSCLC）新辅助和辅助atezolizumab治疗和放化疗（CRT）的II期临床试验

在KEYNOTE-799研究中，早期使用免疫治疗取得初步成效，那么超早期使用免疫治疗又是如何呢？AFT-16研究便是将免疫治疗作为新辅助治疗手段来探讨这样的问题。AFT-16纳入的也是III期非小细胞肺癌的患者，这些患者既往无自身免疫性疾病。所有的患者均已完成2周期的阿替利珠单抗治疗，之后患者被分为2组，试验组采用阿替利珠单抗治疗（2周期）+标准放化疗+辅助阿替利珠单抗治疗；而对照组直接采用标准的放化疗。

1、免疫检查点抑制剂阿替利珠单抗放在放化疗之前和之后对患者都是安全的，疗效也是明显的。

2、中位PFS达到23.7个月，84%的患者OS达到18个月。

相比于PACIFIC中17个月左右的中位PFS， 免疫治疗超早期应用可达到23.7个月。说明免疫治疗超早期的应用比同步放化疗+免疫治疗的模式有一定的优势。但该研究样本量较少，需要更多证据支持。

总结

1、同步放化疗是基石

免疫治疗的出现虽然带来新的治疗模式，但不管哪种治疗模式，都离不开同步放化疗，因此同步放化疗仍是局部晚期NSCLC治疗的基石。

2、免疫介入的形式仍然需要探讨

免疫介入的治疗模式，无论是超早期，还是与放化疗同步，亦是同步放化疗之后的单药维持治疗，都需要大量的临床试验证据来支持。

3、驱动基因阳性最优模式是什么？

对于驱动基因阳性的患者，免疫治疗+同步放化疗的方案并没有明显的获益，而这类患者所占比重又很大，因此需要进一步去研究更优的治疗方案。

4、免疫介入时代同步放化疗的剂量和方案如何？

免疫介入后，传统同步放化疗的剂量和方案是否也要相应调整，该如何调整，也是未来需要进一步探究的问题。