朱秀轩教授：肝癌来无影？免疫治疗革新肝癌治疗格局

原发性肝癌是我国常见的消化系统恶性肿瘤之一， 其发病率和死亡率在全球癌症排名第6位和第3位，主要病理类型为肝细胞癌，约占85％[1]，晚期肝癌患者整体五年生存率仍较低。

在日前BiG生物医药创新社主办的第七届BiG IMPACT年会上，“医学界”有幸邀请到哈佛大学医学院医学教授、嘉会国际肿瘤中心主任朱秀轩就肝癌免疫治疗相关话题进行学术分享。

“哑巴”器官肝脏不释放明显癌症信号，肝癌治疗遇挑战

朱秀轩教授指出：“虽然肝癌患者治疗有多种手段，部分患者可通过早期肝移植手术或肝脏消融实现治愈，但这些治疗方式仍具有局限性。肝脏被称为‘哑巴’器官，肝癌早期没有明显症状，具有病情隐匿、进展快速的特点，等出现症状时，往往已属于中晚期，这让很多患者错过治疗的最佳时机。这部分晚期肝癌患者的干预主要依赖药物，即使患者可以成功接受手术治疗，但面临术后易复发的困境，仍需进一步应用药物干预以达到缓解的目的。”

目前，肝癌临床诊疗依然遇到多种挑战。“第一，传统化疗对肝癌治疗未出现显著疗效；第二，肝癌靶向治疗研究过程走了不少弯路，尽管已开发出索拉非尼、仑伐替尼等靶向药，但患者获益相对有限；第三，靶向药物的使用可能会产生的一些副作用影响患者生活质量。”朱教授总结道。

因此，在肝癌治疗领域迫切需要开发出一些使肝癌患者具有更好获益的药物，同时开发的药物能更大程度延长患者获益时间，降低副作用，改善患者生活质量。免疫检查点抑制剂无疑为肝癌治疗提供了新方向——以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂在治疗晚期肝癌方面有突破性进展，成为肝癌领域的重要治疗手段。

免疫治疗火爆登场，“T+A”治疗方案极具划时代意义

单药屡屡战败，联合治疗便成为新探索方向。去年发布于顶级期刊《新英格兰医学杂志》上探讨阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（T+A）一线治疗晚期肝癌的IMbrave150研究取得了重大突破，成为有史以来首次被证实优于索拉非尼的“破冰式”研究[2]。

“IMbrave150研究是肝癌治疗领域具有划时代意义的研究，其重要意义主要体现于以下几方面：第一， IMbrave150研究首次证明， 与索拉非尼对比，“T+A”可显著延长晚期肝癌患者无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。第二，从药物作用机理方面来讲，研究首次证明免疫检查点抑制剂和抗血管生成药物联合应用时，两者具有协同作用，增强治疗效果；第三，这项研究也给予临床医生提示：联合治疗的模式现在已成为肝癌一线治疗的重要手段，也为后续新联合方案的开发提供了依据。”朱教授谈道。

日前，《柳叶刀-肿瘤学》在线发布了“T＋A”vs索拉非尼在不可切除的肝细胞癌治疗中的患者生活质量报告结果[3]，进一步阐述了该项治疗方案在提高患者OS和PFS的同时，也能提高生活质量。

免疫检查点抑制剂相关毒性不容忽视，及时合理处理“力挽狂澜”

尽管免疫检查点抑制剂的使用已取得巨大成功，但这些药物也同样伴随免疫相关不良事件（肺结节间质炎、心肌炎垂体炎及免疫相关性皮炎等）的发生，或可对机体的重要器官造成不可逆的影响，严重者可危及生命。因此，及时、高效、合理地处理免疫相关不良事件对提高免疫治疗疗效尤为重要。

朱教授强调：“肝癌免疫治疗为临床工作和患者带来的收益是目前关注的热点。正如前面所述，大部分晚期肝癌患者接受免疫治疗耐受性良好，但这类药物导致的免疫相关副反应仍无法完全避免。对这些副反应及时的认知、诊断和处理在临床治疗过程中是重要的环节。

对此，中国临床肿瘤学会（CSCO）等专业学术团体付诸了切实的行努力与行动，制定了《2021 CSCO免疫检查点抑制剂临床应用指南》和《2021 CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南》等关键指南，这些指南将来能指导临床医生对免疫相关不良事件的重视程度，对其判断与处理能系统化与体系化。”

当患者出现严重免疫相关不良事件时，该如何处理？对于这个问题，朱教授进行了补充：“针对这些患者的临床治疗需非常及时，患者应终生停药，迅速开始高剂量激素冲击疗法。如果处理及时，大部分患者免疫相关不良事件能得到有效控制。对于免疫相关不良事件的监测和处理未来仍有很大空间进一步探索。”

多方向探索，肝癌免疫治疗未来可期

最后，朱教授进行了展望：“目前，肝癌免疫治疗已取得重大突破，但仍有很大的提升空间。同时，我也希望开展更多的肝癌相关临床研究。

从研究方向而言，目前正在探索新型免疫联合治疗方案，包括小分子TKI联合免疫治疗，目前已进入临床Ⅲ期研究。此外，现阶段还在探索的另一方向是早期肝癌患者的更优治疗方案，如术后有高复发风险的患者在疾病早期应用有效治疗方案，以降低肿瘤复发风险，甚至达到治愈。

新型免疫检查点抑制剂的开发，包括PD-1、PD-L1和CTLA-4阻断剂以外的探索是另一大重要方向；CAR-T细胞疗法的研究也正在开展中，”虽然该疗法在肝癌中的应用结果尚不成熟，但我也期待细胞治疗在肝癌治疗领域取得进展与成效。”