2021肝胆肿瘤NCCN第一版指南发布！靶向+免疫治疗地位再攀新高

近日，2021年第一版肝胆肿瘤NCCN（美国国立综合癌症网络）指南正式发布。肝胆肿瘤系统性治疗在近1-2年来有明显的进展，在本次指南中亦更新了众多新治疗理念，其中，免疫+靶向组合的整体布局和地位再次得到提升。对此，医学界肿瘤频道针对指南重点内容进行整理，以飨读者。

肝癌

1 一线治疗：首选“T+A”，靶向、化疗、免疫单药均为可选方案

在不可手术切除肝癌的一线治疗中，指南上的推荐方案包含了阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（“T+A”）、索拉非尼、仑伐替尼、纳武利尤单抗和FOLFOX（奥沙利铂+亚叶酸钙+氟尿嘧啶）化疗。新版指南更新如下：

①将仑伐替尼和索拉非尼从既往的“优选方案”移到“其他推荐方案”（仍为1类推荐），目前“T+A”（1类推荐）为一线治疗唯一的指南推荐优选方案（preferred regimens）。

对于“T+A”的使用，指南上的脚注提到应在治疗前6个月内对患者进行充分的内镜和静脉曲张管理或者进行出血风险评估，充分从临床安全性考虑患者的用药选择。

②纳武利尤单抗的适用人群修订为包含Child-Pugh A或B级（其他方案的推荐人群多为Child-Pugh A级患者）。

“T+A”方案在一线优选方案的保留提示免疫联合抗血管生成药物组合已经成为肝癌系统性治疗新标准，得到国际指南重视。该方案已经在国内外获批肝癌一线适应证，指南推荐是基于IMbrave150的研究结果。该III期研究得出，相比索拉非尼，“T+A”可以显著延长不可切除肝癌患者的中位无进展生存期（PFS），为6.8 vs 4.3个月（HR 0.59，P＜0.001）。2021年ASCO-GI（美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会）上，再次从总生存期（OS）数据上证实了“T+A”的优效性，两组中位OS为19.2 vs 13.4个月（HR 0.66）。

在中国亚组分析显示，“T+A”的中位OS达到24.0个月之高，优于标准方案的11.4个月（HR=0.53）。IMbrave150研究的OS/PFS双阳性成功奠定了免疫+抗血管在肝癌一线治疗不可撼动的地位，目前，国内许多免疫+抗血管的创新方案也在肝癌诊疗展现出亮眼的成绩，如信迪利单抗+贝伐珠单抗生物类似药、卡瑞利珠单抗+阿帕替尼等。随着这些新方案在国内的研发和相继上市，有望助力解决中国肝癌诊疗的难题。

2 二线及以上治疗：制定方案应个体化考虑

对于一线治疗进展的肝癌患者，后续可选择方案为瑞戈非尼（1类推荐）、卡博替尼（1类推荐）、雷莫芦单抗（1类推荐）、仑伐替尼和索拉非尼；其他推荐方案包括纳武利尤单抗、纳武利尤单抗+伊匹木单抗（“O+Y”）、帕博利珠单抗（2B类推荐）。本次指南更新如下：

①纳武利尤单抗、“O+Y”和帕博利珠单抗三种免疫治疗方案从“选项（options）”被移到“其他推荐方案”。

②对三种免疫治疗方案新增脚注j，提到适用于既往未接受过免疫检查点抑制剂的患者，因为对于前线免疫治疗进展后再序贯其他免疫治疗方案是否可行，目前尚缺乏足够的研究证据。

③对帕博利珠单抗的推荐新增了脚注k，指出适用于高度微卫星不稳定（MSI-H）的患者。

从指南的推荐情况来看，肝癌后线治疗可选的方案较多，医生和患者可综合性考虑各种因素后个体化选择合适的药物。

中国是肝癌发病大国，放眼国内，许多药企正积极研发中国抗癌新药，并取得了令人满意的结果，比如多纳非尼、国产PD-1单抗、阿帕替尼等，正逐渐在国内获批适应证并获得中国临床肿瘤学会（CSCO）指南的推荐，改变了国内肝癌患者既往的诊疗困境。

胆道肿瘤

在胆道肿瘤方面，本次指南更新主要为增加了新的靶向和免疫治疗方案，并调整了化疗药物的使用。

1 新辅助/辅助治疗：调整部分化疗方案

①在新辅助治疗标题中，删除了“仅用于胆囊癌”。

②在新辅助治疗的其他推荐方案中，移除了“5-氟尿嘧啶+顺铂（2B类推荐）”和“卡培他滨+顺铂（2B类推荐）”。

③在辅助治疗的其他推荐方案中，移除了“5-氟尿嘧啶+顺铂（3类推荐）”，删除了吉西他滨的使用条件。

2 一线治疗：修改部分化疗方案的推荐类别

对于不可手术和转移性胆道肿瘤患者，一线治疗更改如下：

①在其他推荐方案中，将“5-氟尿嘧啶+顺铂”的推荐类别从2A类改成2B类；将“卡培他滨+顺铂”的推荐类别从2A类改成2B类。

②将白蛋白结合型紫杉醇的使用条件移除（仅限胆管癌）。

除了化疗外，胆道肿瘤一线治疗还有NTRK融合靶向药物治疗（恩曲替尼和拉罗替尼），以及MSI-H/错配修复缺陷（dMMR）患者可选择帕博利珠单抗。

3 二线及以上治疗：新增多种靶向和免疫新疗法，引领精准治疗时代

本次指南在“特定情况下使用”的方案中，新增了不少靶向和免疫新疗法。

①对于MSI-H/dMMR以及肿瘤突变负荷高表达（TMB-H）肿瘤患者，可选择帕博利珠单抗；

②对于BRAF V600E突变患者，可使用BRAF抑制剂达拉非尼+MEK抑制剂曲美替尼治疗；

③新增纳武利尤单抗（2B类推荐）；

④新增仑伐替尼+帕博利珠单抗（2B类推荐）。

从新版指南看到，对于晚期胆道肿瘤患者，后线治疗有了更多新型靶向和免疫治疗方案可供选择，这意味着临床上医生和患者应该重视基因检测，以便制定最合适的治疗方案。以下为本次更新方案的基于研究结果。

①帕博利珠单抗的推荐是基于KEYNOTE-158 II期研究结果。该研究纳入了MSI-H/dMMR的肺结直肠癌晚期实体瘤患者，后线使用帕博利珠单抗单药治疗。结果显示，总人群233例患者的客观缓解率（ORR）为24.5%，其中22例胆管癌患者的ORR为40.9%，中位PFS为4.2个月，中位OS为24.3个月。

②BRAF V600E的用药推荐主要基于ROAR II期研究结果。该研究纳入了BRAF V600E突变的经治晚期胆道肿瘤患者，接受达拉非尼和曲美替尼治疗。结果显示，入组的43例患者的研究者评估ORR为51%，中位PFS为9个月，中位OS为14个月。

③纳武利尤单抗推荐是基于一项II期研究。该研究纳入了54例既往经1-3线治疗的晚期胆道肿瘤患者，接受纳武利尤单抗单药治疗。结果显示，研究者评估的ORR为22%，疾病控制率（DCR）为50%，中位PFS为3.68个月，中位OS为14.24个月。

④仑伐替尼联合帕博利珠单抗的推荐是基于LEAP-005 II期研究结果。该研究纳入了经治的晚期实体瘤患者，使用仑伐替尼+帕博利珠单抗治疗。研究共分析了35例晚期胆道肿瘤患者，ORR为10%，DCR为68%，中位缓解持续时间（DOR）为5.3个月。