类风关患者的肿瘤标记物高，一定得肿瘤了？

病例抢先看

主诉：患者，男，53岁，以“反复多关节肿痛1年余”入院。

现病史：1年余前出现双踝、双膝、双手近端指间关节、双手掌指关节、双腕肿痛，皮温高，皮色红，晨僵，持续时间不等，就诊我院门诊，查“类风湿因子（RF）：3120.00IU/ml↑，C-反应蛋白（CRP）：30.97mg/L↑，血沉（ESR）：53mm/h↑”，诊断为“类风湿关节炎（RA）”，予“甲氨蝶呤10mg qw、来氟米特20mg qn改善病情，白芍总苷0.6 bid调节免疫，双氯芬酸钠缓释片抗炎止痛”等治疗，症状稍缓解。期间关节肿痛、晨僵反复发作，曾多次自行停药，多次就诊我院门诊，复查RF波动在574-2840.0IU/ml。半年前因复查转氨酶升高，停用甲氨蝶呤，来氟米特减量为10mg qn及保肝降酶治疗后复查肝功正常。半月余前无明显诱因出现双腕、双踝关节肿痛再发，伴晨僵、干咳，无明显气喘，就诊我院门诊，查“ESR：72mm/h↑，RF：1670.00IU/ml↑，CRP：8.43mg/L↑，抗CCP抗体：16.7U/ml↑”，予上述药物治疗后症状无明显缓解，拟“类风湿关节炎”收住入院。自发病来，精神、饮食尚可，夜寐稍欠安，二便正常，半年来体重减轻10余斤。

既往史：否认“高血压病、糖尿病”等慢性疾病史，否认药物、食物过敏史，否认手术、外伤及输血史。个人史：吸烟30年，半包/日。

入院查体：T：36.5℃，P：89次/分，R：21次/分，BP：140/82mmHg。 双腕关节、双踝关节肿胀，压痛，皮温稍高，皮色稍红。双掌指关节、近端指间关节压痛，双下肢无浮肿。DAS28评分：5.9分。心肺腹查体无特殊。

辅助检查：血浆D-Di+FDP测定+凝血筛查：国际标准化比数：1.13↑，纤维蛋白原：3.86g/L↑，余正常。肾损伤检查（2020-04-07） A1-微球蛋白：3.26mg/dl↑，N-乙酰-β-D-葡萄糖苷酶（NAG）：23.9U/L↑，余正常。血细胞分析：红细胞（RBC）：4.15x1012/L↓，血红蛋白（HGB）：128.0g/L↓，余正常。尿常规、粪便Rt+隐血正常。

RF：1460.00IU/ml↑，抗环状胍氨酸多肽抗体：17.1U/ml↑。免疫球蛋白IgA：3.99g/L↑，免疫球蛋白IgM：3.12g/L↑，免疫球蛋白IgG：17.80g/L↑。ANA（滴度）+dsDNA+ENA：ANA（荧光1：100）：胞浆棒环状型阳性↑，余正常。ANCA：抗中性粒细胞胞浆抗体-胞浆型：阳性↑，抗髓过氧化物酶（MPO）抗体：阳性↑，余正常。抗心磷脂抗体测定正常。ESR：83mm/h↑，CRP 正常。生化全套检查：白球比例（A/G）：1.09↓，总胆固醇：5.54mmol/L↑，低密度脂蛋白：4.07mmol/L↑，载脂蛋白B：1.14g/L↑。促甲状腺素受体抗体：2.55IU/L↑，抗甲状腺过氧化物酶抗体：546.66IU/ml↑。T-SPOT：阴性。

（2019.8.30）男性肿瘤标志物：均正常，其中糖类抗原 199（CA199） 34.67U/ml。

（2020.3.30）男性肿瘤标志物：CA199 193.15U/ml，其余正常。（2020.4.7）  CA199：258.68U/ml↑。

常规心电图：窦性心律，大致正常心电图。

双膝+双踝+双腕+双手掌正位片：1、双膝关节轻度退行性变。2、左踝关节诸骨未见明显异常。3、右腕关节诸骨未见明显异常。4、双手掌诸骨未见明显异常。

心脏彩超：目前心脏结构及功能未见明显异常。

甲状腺彩超（含颈内静脉）：甲状腺双侧叶缩小伴弥漫性改变，甲减？

螺旋CT成像（肺）：双肺间质性肺炎，结合病史，考虑RA累及肺部。

PET-CT：1、18F-FDG全身代谢显像未见明显异常。2、双侧肺野外带斑片状网格状密度增高影伴多发小囊样低密度影，考虑慢性间质性肺炎合并肺纤维化，建议密切随访；双肺少许陈旧性病灶；肝右叶斑片状钙化灶：右肾囊肿；鼻中隔轻度偏曲；双侧筛窦、双侧上颌窦轻度炎症；前列腺轻度肥大；轻度骨质疏松。

诊断：1、类风湿关节炎 肺间质病变  2、双膝关节退行性病变  3、甲状腺功能减退症  4、CA199升高（待查）5、高脂血症。

治疗：予甲泼尼龙抗炎、抑制免疫，艾拉莫德、柳氮磺吡啶抑制免疫，羟氯喹、白芍总苷调节免疫，吡非尼酮抗纤维化，氨基葡萄糖保护软骨，止咳化痰、抑酸保胃及补充甲状腺激素等治疗后患者关节肿痛缓解出院。

肿瘤标记物升高，一定得了肿瘤吗？

RA是以对称性、小关节炎为主要临床表现的一种全身自身免疫性疾病，多有RF、抗CCP抗体升高。

风湿免疫病与肿瘤疾病关系密切，风湿免疫病患者发生恶性肿瘤的几率较普通人群升高，尤其以多发性肌炎及皮肌炎合并肿瘤发生率最高，RA和脊柱关节炎（SpA）患者也有发生肿瘤的报道，以血液系统肿瘤尤其淋巴肿瘤多见，恶性实体肿瘤也有报道。很多肿瘤性疾病也可出现风湿免疫病的临床表现，如淋巴瘤恶性细胞浸润导致关节肿痛及副肿瘤综合征引起的骨关节、肌肉疼痛、皮疹等症状及RF、抗核抗体、免疫球蛋白等免疫学指标的异常。

研究发现肿瘤标志物在非肿瘤性疾病及健康人群中也有一定的阳性率，尤其70岁以上老年人可出现轻度升高。CA199是一种非特异性肿瘤标志物，在成人中存在于胰、胆管、胃、肠上皮，在血清中可检测到含量很少的CA199。CA199在多种消化道肿瘤如胰腺癌、胆管癌等中有不同程度升高；同时在胰腺炎、胆总管结石、肝囊肿及乳腺等多种良性疾病中也有不同程度的升高。

国内外研究均有发现多种风湿性疾病伴有血清肿瘤标志物升高，其中RA患者以CA125、CA199 及 CEA 升高常见。RA患者CA153水平与 ESR、CRP、DAS28评分呈正相关，而CA199水平与RA病情活动指标无相关。有研究报道系统性红斑狼疮患者CA199水平可出现升高，与疾病活动呈正相关。

RA患者血清肿瘤标志物升高的原因可能是非肿瘤细胞在炎症等各种刺激因素下诱导产生的一类糖蛋白类物质；此外RF检测的是其免疫球蛋白Fc片段，其可能作为潜在的“桥梁”作用，捕获肿瘤标记物特异性的血清抗原，在应用ELISA 方法检测时可能出现假阳性。特别是高水平IgM-RFs的患者可观察到在体外试验时能与鼠的单克隆或多克隆抗体存在交叉反应，从而导致肿瘤标志物检测出现假阳性。

国外有研究提示CEA、CA125、CA199、CA153 这些肿瘤相关抗原因含有唾液酸化的碳水化合物基团，它们既与滑膜炎炎症及粘附作用有关，也与肿瘤相关的细胞粘附和转移有关。

ILD是RA严重的肺部损害，多累及胸膜、肺泡壁、小气道、微血管，晚期可出现肺间质纤维化。目前有多项国内外研究结果提示RA合并ILD患者CA199、CA153、CA125水平较未合并ILD患者升高；与RF、抗葡萄糖-6-磷酸异构酶（GPI）抗体滴度呈正相关，与炎症因子IL-6、IL-17水平呈正相关。Logistic回归分析显示，CA199水平、吸烟与RA-ILD相关，年龄较大和高水平CA125与RA-ILD风险增加有关。

目前大多数研究结果提示肿瘤标志物水平与RA病情活动无关，而与合并ILD患者关系更为密切，可能是肺间质炎症损伤与修复过程由增生的Ⅱ型肺泡上皮细胞分泌产生，具体机制不明。

本文RA患者多关节肿痛入院，DAS28评分提示病情高度活动，肺部影像学提示：慢性ILD合并肺纤维化；既往CA199等肿瘤标志物均正常，此次CA199较前明显升高，完善PETCT等相关检查暂无肿瘤证据（患者拒绝胃肠镜检查），考虑CA199升高与RA合并ILD相关，需加强RA原发病及ILD治疗，因患者合并ILD及既往服用来氟米特后出现肝损害，故不使用甲氨蝶呤及来氟米特，予艾拉莫德及柳氮磺吡啶抗风湿及吡非尼酮抗纤维化治疗后患者症状改善、血沉、CRP及DAS28评分均下降后出院。

近年来有自身免疫性疾病患者合并恶性肿瘤报道，国内外研究对RA患者及健康对照中肿瘤标志物升高的患者进行肿瘤筛查及随诊，结果提示两组患者肿瘤发生率无统计学差异。

总结

应开发避免受RF滴度影响的试剂检测肿瘤标志物，或应用不同来源的抗体或其它抗体片段如 F（ab）2 等，以提高肿瘤标志物检测的特异性，降低假阳性率。

RA等风湿免疫病患者肿瘤标准物升高并非一定合并肿瘤，与合并ILD相关。临床中若出现难以解释的肿瘤标志物突然升高或进行性升高，经治疗原发病后肿瘤标志物无明显下降或出现肿瘤较特异的临床症状时，需积极监测肿瘤标志物水平，同时完善影像学（甚至PET-CT）、胃肠镜等检查，以便及早发现肿瘤，早期治疗，避免误诊、漏诊及过度检查和治疗。

参考文献：

[1]邱娟，谭政良，雷萌.系统性红斑狼疮女性患者血清 CA125，CA199化学发光法测定的临床应用.[J]中国现代医学杂志，2003，13（17）：93-95.

[2]岳瀚，胡聪，张少华，李伟男，李敬东.血清CA199异常对胆总管结石继发性急性胆管炎患者的早期预判价值[J].中国急救医学，2019，(第8期).

[3]沈剑虹，陆品相.血清CA199检测对消化道恶性肿瘤的临床意义[J].中国现代医学杂志，2008，(第20期).

[4]苏清芳，曾玮，吴广明.类风湿关节炎患者血清肿瘤标志物检测的临床意义[J].实用中西医结合临床，2015，(第8期).

[5]Ting Wang，Xing-Ju Zheng，Yu-Lin Ji，et al.Tumour markers in rheumatoid arthritis-associated interstitial lung disease.Clin Exp Rheumatol.Jul-Aug 2016;34(4)：587-91.

[6]Muhan Zheng， Aiju Lou ， Haoru Zhang， et al.Serum KL-6， CA19-9， CA125 and CEA are Diagnostic Biomarkers for Rheumatoid Arthritis-Associated Interstitial Lung Disease in the Chinese Population.Rheumatol Ther.2021 Feb 14.doi： 10.1007/s40744-021-00288-x.

[7]Szekanecz E，Sándor Z，Antal-Szalmás P，et al.Increased production of the soluble tumor-associated antigens CA19-9， CA125， and CA15-3 in rheumatoid arthritis： potential adhesion molecules in synovial inflammation[J]？Ann N Y Acad Sci，2007，1108：359-371.

[8]Bergamaschi S，Morato E，Bazzo M，et al.Tumor markers are elevated in patients with rheumatoid arthritis and do not indicate presence of cancer[J].Int J Rheum Dis，2012，15(2)：179-182.