ROS1靶向治疗耐药机制揭晓；新型靶向药治疗惰性淋巴瘤疗效可观 | 肿瘤情报

01 JCO：纳武利尤单抗+伊匹木单抗维持治疗ED-SCLC，OS未得到显著改善

日前，Journal of Clinical Oncology（JCO）在线发布一项双盲III期研究，表明纳武利尤单抗联合伊匹木单抗用于广泛期小细胞肺癌（ED-SCLC）的维持治疗，未显著延长总生存期（OS）。

研究纳入834例在接受≤4周期的一线化疗后无进展的ED-SCLC患者，随机（1：1：1）分为3组：

（1）纳武利尤单抗1 mg/kg+伊匹木单抗3 mg/kg，每3周一次，持续12周，然后每2周一次纳武利尤单抗240 mg；

（2）纳武利尤单抗240 mg，每2周一次；

（3）安慰剂治疗。

主要终点为OS。

结果显示，最小随访时间为8.9个月。与安慰剂相比，纳武利尤单抗+伊匹木单抗的OS并未显著延长[风险比（HR）0.92；95％CI 0.75-1.12；P=0.37；中位值9.2 vs 9.6个月]。与安慰剂相比，纳武利尤单抗组OS的HR为0.84（95％CI 0.69-1.02），中位OS为10.4个月。

与安慰剂相比，纳武利尤单抗+伊匹木单抗的中位无进展生存期（PFS）的HR为0.72（95％CI 0.60-0.87），纳武利尤单抗组为0.67（95％CI 0.56-0.81）。

在肿瘤突变负荷（TMB）≥13 muts/mb的患者中，观察到纳武利尤单抗+伊匹木单抗OS获益的趋势。

纳武利尤单抗+伊匹木单抗组、纳武利尤单抗组和安慰剂组3-4级与治疗相关的不良事件发生率分别是52.2％、11.5％和8.4％。

以上结果表明，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗维持治疗，并未显著延长ED-SCLC患者的OS，不过在未来或许值得探讨基于TMB筛选下的进一步研究。

02 JCO：Umbralisib治疗复发/难治性惰性淋巴瘤，疗效良好且安全性可控

日前，JCO在线发布一项开放标签、IIb期研究，表明PI3Kδ和CK1-ε抑制剂umbralisib在惰性非霍奇金淋巴瘤（iNHL）患者中，疗效良好且安全性可控。

研究纳入208例复发或难治性边缘区淋巴瘤（MZL）、滤泡性淋巴瘤（FLSLL）或小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者，每日口服一次umbralisib（800 mg），直至疾病进展、出现不可接受的毒性或退出研究。主要终点是总缓解率（ORR），次要终点包括至缓解时间（TTR）、缓解持续时间（DOR）、PFS和安全性。

结果显示，中位随访时间为27.7个月（有效性）和21.4个月（安全性）。ORR为47.1％，有86.4％的患者出现肿瘤缓解，中位TTR为2.7-4.6个月。MZL未达到中位DOR，FL为11.1个月，SLL为18.3个月。MZL未达到中位PFS，FL为10.6个月，SLL为20.9个月。

在53.4％的患者中，报告了至少一种≥3级治疗期间不良事件（TEAE），32例患者（15.4％）因TEAE而停药。10％以上患者报告的≥3级TEAE包括中性粒细胞减少症（11.5％）和腹泻（10.1％），6.7％/ 7.2％的患者出现ALT/AST增加（≥3级）。

以上结果表明，在iNHL患者中，Umbralisib疗效良好且安全性可控，因免疫介导的毒性反应和不良事件而停药的发生率相对较低。

03 CCR：与其他NSCLC相比，EGFR ex20ins患者对铂类化疗具有更好的预后

日前，Clinical Cancer Research（CCR）在线发布一项研究，表明与其他基因突变类型非小细胞肺癌（NSCLC）患者相比，EGFR外显子20插入（ex20ins）的NSCLC患者对铂类化疗具有更好的预后。

研究纳入6290例NSCLC患者，其中106例（2％）为EGFR ex20ins患者，并将其临床结果和病理特征与其他NSCLC患者进行了比较。

结果显示，与其他NSCLC患者相比，EGFR ex20ins患者更有可能是黑人（14% vs 6％，p<0.001）或亚裔（22% vs 10％，p<0.001），其中位肿瘤突变负荷（TMB）（3.5 vs 5.9 muts/mb，p<0.001）和PD-L1表达的肿瘤比例（22% vs 60％，p<0.001）更低。

与无靶向基因改变的转移性NSCLC患者（n = 192）相比，EGFR ex20ins患者铂类化疗的总生存期（OS）更长（中位OS：20 vs 12个月，HR 0.56，p=0.007），并且停药时间（TTD）更长（中位TTD：7 vs 4个月，HR 0.6，p=0.02）；而免疫检查点抑制剂（ICI）治疗患者的TTD没有改善（HR 1.75，p=0.05）。

以上结果表明，与无靶向基因改变的NSCLC患者相比，EGFR ex20ins NSCLC患者接受铂类化疗具有更好的预后，且PD-L1表达和TMB降低，较少获益于ICI。此外，分子靶向治疗能使EGFR ex20ins患者受益更多，目前已经有多种针对该靶点的新药正在研发。

04 CCR：ROS1融合患者经靶向治疗，耐药主要原因为ROS1突变

日前，CCR在线发布一项研究，表明ROS1突变可介导ROS1融合阳性NSCLC患者对克唑替尼和劳拉替尼治疗产生耐药。

研究共纳入55例治疗后进展的ROS1融合NSCLC患者，其中47例为克唑替尼治疗，32例为劳拉替尼治疗，通过基因测序对患者活检进行了分析，以评估克唑替尼和劳拉替尼的耐药机制。

结果显示，ROS1突变率分别为38％和46％，ROS1 G2032R最常见，约占三分之一。其他ROS1突变包括：克唑替尼治疗后的D2033N（2.4％）和S1986F（2.4％）；劳拉替尼治疗后的L2086F（3.6％）、G2032R/L2086F（3.6％）、G2032R/S1986F/L2086F（3.6％）和S1986F/L2000V（3.6％）。

在劳拉替尼耐药的患者活检中，研究者还发现了MET扩增（4％）、KRAS G12C（4％）、KRAS扩增（4％）、NRAS突变（4％）和MAP2K1突变（4％）。

以上结果表明，在超过三分之一的NSCLC患者中，ROS1突变介导了对克唑替尼和劳拉替尼的耐药性，有必要开发具有抵抗这些突变（包括G2032R和L2086F）潜能的下一代ROS1抑制剂，而独立于ROS1的耐药机制仍有待阐明。

参考资料：

[1]Taofeek K. Owonikoko， Keunchil Park， Ramaswamy Govindan， et al. Nivolumab and Ipilimumab as Maintenance Therapy in Extensive-Disease Small-Cell Lung Cancer： CheckMate 451. published on March 08， 2021. DOI： 10.1200/JCO.20.02212 Journal of Clinical Oncology.

[2]Nathan H. Fowler， Felipe Samaniego， Wojciech Jurczak， et al. Umbralisib， a Dual PI3Kδ/CK1ε Inhibitor in Patients With Relapsed or Refractory Indolent Lymphoma. published on March 08， 2021. DOI： 10.1200/JCO.20.03433 Journal of Clinical Oncology

[3]Noura J. Choudhury， Adam J Schoenfeld， Jessica Flynn， et al. Response to standard therapies and comprehensive genomic analysis for patients with lung adenocarcinoma with EGFR exon 20 insertions. published on March 08， 2021. doi： 10.1158/1078-0432.CCR-20-4650

[4]Jessica J. Lin， Noura J. Choudhury， Satoshi Yoda， et al. Spectrum of Mechanisms of Resistance to Crizotinib and Lorlatinib in ROS1 Fusion-Positive Lung Cancer. published on March 08， 2021. doi： 10.1158/1078-0432.CCR-21-0032