食管癌免疫治疗进展，一文打尽！

众所周知，食管癌在中国和全世界都是高发的恶性肿瘤，传统治疗手段（手术、放疗、化疗等）总体疗效不尽如人意，靶向治疗迟迟没有突破性进展。

研究发现，食管鳞癌通常高表达PD-L1，提示其对以免疫检查点抑制剂（ICIs）为代表的免疫治疗可能有较好的应答，但免疫治疗目前仍然缺乏明确的疗效预测因子，且单一治疗疗效不尽如人意。

现阶段其应用模式仍以联合治疗为主，包括：同步放化疗+免疫巩固、同步放化疗联合免疫+免疫巩固、新辅助同步放化疗+术后免疫巩固、免疫+（寡）转移灶放疗以及免疫辅助治疗等。

本文重点对食管癌的免疫治疗进展进行回顾，并从以上几个方面进行总结。

01 晚期食管癌

▌PD-1单抗单药二线治疗

ATTRACTION-3 研究是一项全球性多中心随机临床研究[1]，入组一线氟尿嘧啶联合铂类治疗后进展或不耐受的晚期食管鳞癌患者，评估纳武利尤单抗对比化疗（多西他赛或紫杉醇）的疗效和安全性。患者主要来自亚洲（约96%，但没有中国患者）。结果显示，与化疗组相比，纳武利尤单抗治疗组的总生存期（OS）延长2.5个月（10.9个月vs 8.4个月，HR 0.77，p=0.019）。且无论肿瘤PD-L1表达水平如何，均有生存益处。尽管两组无进展生存期（PFS）没有显著差异（HR=1.08），但纳武利尤单抗组中位缓解持续时间更长（DOR：6.9个月vs 3.9个月），显示出免疫治疗的优势。

KEYNOTE-181是一项国际多中心的随机对照III期临床研究[2]，中国共入组了123例复发性局部晚期或转移性食管癌患者，随机接受帕博利珠单抗（62例）或化疗（61例）治疗。相比整体研究人群的治疗数据，中国患者免疫治疗的OS获益更显著，死亡风险降低幅度是整体人群数据的3倍（45% vs 15%，HR分别是0.55和0.85）。在PD-L1表达阳性（CPS≥10）的人群中，亚洲和中国人群的中位OS分别达到12.5个月和12.0个月，都超过了整体人群的9.3个月。

ESCORT是基于我国食管鳞癌患者的一项食管鳞癌二线治疗的随机、开放、Ⅲ期临床研究[3]，研究对比卡瑞利珠单抗和多西他赛/伊立替康的疗效和安全性，主要研究终点为OS。研究共入组了438例患者，1∶1随机分为试验组和对照组，两组患者的中位OS分别为8.3个月和6.2个月（HR=0.71，95%CI：0.57～0.87，P=0.001）。试验组患者的客观缓解率（ORR）为20.2%，明显高于对照组（6.4%），试验组患者≥3级不良事件的发生率低于对照组（19%∶40%），显示出卡瑞利珠单抗在食管癌二线治疗中良好的疗效和安全性。

基于上述研究结果，食管癌的二线治疗中纳武利尤单抗、帕博利珠单抗和卡瑞利珠单抗纷纷获得《中国临床肿瘤学会（CSCO）食管癌诊疗指南2020》推荐（其中，由于ATTRACTION-3研究中没有纳入中国患者，所以纳武利尤单抗目前是II级推荐），正式确定了PD-1单抗在食管鳞癌二线治疗中的地位。

由于缺乏明确、统一的疗效预测因子，对于总体人群，PD-1单抗单药有效率不高，目前仍以联合治疗为主。

▌PD-1单抗与化疗联合一线治疗

KEYNOTE-590是一项探索帕博利珠单抗联合化疗[PF方案：5氟尿嘧啶（5-Fu）+顺铂]对比安慰剂联合化疗一线治疗食管癌的全球多中心、Ⅲ期临床研究[4]。研究共纳入749例不可切除的局部晚期或转移性食管癌患者，其中鳞癌548例。近期疗效显示，联合免疫治疗组的ORR较高（45.0% vs 29.3%）、缓解持续时间明显延长（8.3个月 vs 6.0个月，P＜0.0001）。

远期疗效方面，联合免疫治疗组患者的OS明显优于单纯化疗组（12.4个月vs 9.8个月，P＜0.0001，HR=0.73）。亚组分析显示，在CPS≥10、食管鳞癌亚组患者中，联合免疫治疗组的生存优势更加显著（HR分别为0.62和0.72）；尤其在PD-L1 CPS≥10的食管鳞癌患者中，联合免疫治疗组的获益优势最为明显（13.9个月vs 8.8个月，P＜0.0 001，HR=0.57）。

该研究结果显示帕博利珠单抗联合化疗（PF方案）在一线治疗晚期食管癌中良好的疗效和安全性，成功进入美国国家综合癌症网络（NCCN）指南推荐。

一项针对中国食管鳞癌的随机、双盲、多中心Ⅲ期研究（ESCORT-1st）也达到了主要研究终点。研究结果显示，卡瑞利珠单抗联合TP方案（紫杉醇和顺铂）一线治疗晚期食管癌患者，较TP方案标准一线治疗可显著延长患者的PFS和OS，进一步的结果值得期待。

近期，针对中国晚期食管鳞癌一线化疗联合免疫治疗的两项Ⅱ期临床结果公布，分别来自于替雷利珠单抗的RATIONALE205研究和卡瑞利珠单抗NCT03603756研究，结果让人眼前一亮。ATIONALE205研究结果显示，替雷利珠单抗联合化疗（5-Fu+顺铂）的ORR为46.7%，中位PFS时间为10.4个月，1年OS率达50%[5]；NCT03603756研究采用卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼和化疗（紫杉醇脂质体+奈达铂）一线治疗食管癌，患者中位PFS时间和OS时间分别可达6.85个月和19.43个月，ORR达80%，疾病控制率（DCR）高达96.7%[6]。两项研究提示，一线免疫联合化疗均较传统化疗明显获益，提示了良好的研究前景。

综合以上结果发现，免疫治疗联合化疗给晚期食管癌的一线治疗带来了革命性的改变，并势必改变我国晚期食管癌治疗的临床实践。未来需要进一步优化联合治疗的方案、用法及剂量，筛选获益人群，在不良反应相对可控的基础上，让更多的患者获益。

▌PD-1单抗联合（寡）转移灶放疗

寡转移被认为是一种介于早期疾病和晚期疾病中间的一个阶段。与晚期转移不同的是，局部治疗被认为能够提高寡转移患者的近期和远期疗效。前期的研究显示针对转移灶的立体定向放疗，局控率高且缓解期长，且毒副作用。

与此同时，免疫治疗药物的毒副作用也小于普通化疗药物，治疗效果也更优，放疗联合免疫治疗，在机制上有很好的协同作用。放疗治疗可以上调机体内PD-L1的表达，从而激活免疫治疗通道。

前期的一些研究也证实，放疗联合免疫治疗在多个瘤种里可以起到协同作用。协同作用既体现到局部控制的提高，同时还有远隔效应，增强全身的疗效。所以，尽管目前尚没有关于免疫治疗联合寡转移灶放疗的大型研究结果公布，但二者的联合治疗模式很可能会为这部分患者提供新的希望。

02 局部晚期食管癌

▌同步放化疗+免疫巩固

同步放化疗联合免疫巩固是参照III期肺癌治疗的PACIFIC模式。目前，一项同步放化疗后序贯阿替利珠单抗巩固治疗局部晚期食管鳞癌的临床研究正在进行中，其研究结果能否像肺癌那样改写指南，让我们拭目以待。

▌同步放化疗联合免疫+免疫巩固

①小样本研究开创先河，奠定基础

天津医科大学肿瘤医院开展了一项放疗联合卡瑞利珠单抗治疗不可耐受同期放化疗的食管鳞癌研究。结果显示，ORR达到85%，且不良反应较轻，总体耐受性和安全性良好。

一项卡瑞利珠单抗联合同步放化疗治疗局部晚期食管鳞癌的单臂探索性研究[7]，共入组了20例局部晚期食管鳞癌患者，免疫治疗贯穿于同步放化疗的全程，并于放疗结束后继续进行一定时间的免疫维持治疗，后期同步服用阿帕替尼。结果显示，总体缓解率为65%（2例完全缓解，11例部分缓解），1年PFS率达80%，1年OS率达86.4%；3级及以上不良反应发生率为35%，无4～5级不良反应发生，与既往报道的不良反应发生率相当。该研究开创了免疫治疗进军局部晚期食管癌同步放化疗的先河，其疗效达到了局部晚期食管癌治疗领域新高，为今后开展大样本免疫治疗联合同步放化疗相关研究奠定了基础。

②III期研究陆续开展，值得期待

针对局部晚期不可切除食管癌的Ⅲ期研究如SHR-1210-III-323（卡瑞利珠单抗/安慰剂联合同步放化疗的疗效与安全性）、KEYNOTE-975（对比了帕博利珠单抗/安慰剂联合同步放化疗的疗效与安全性）和RATIONALE311（对比了替雷利珠单抗/安慰剂联合同步放化疗的疗效与安全性。）研究等目前均正在进行中，期待这些研究结果能够给我们提供新的治疗选择。

同步放化疗联合免疫治疗+免疫巩固治疗局部晚期食管癌，初步研究显示总体有效率较高，最高可达85%。并且目前在研的研究设计多种多样，药物种类繁多。这种治疗模式同时需要关注不良反应和治疗的安全性，相对而言，对于放疗靶区较小、营养状态较好、较年轻的患者，可能更为适用。

▌新辅助放化疗+术后免疫巩固（免疫辅助）

由于缺乏高级别的循证医学证据，在免疫治疗时代之前，食管癌标准的辅助治疗模式一直存在争议。CheckMate-577研究是一项Ⅲ期、随机、全球多中心、双盲临床研究[8]，旨在评估纳武利尤单抗辅助治疗对新辅助放化疗后手术未达病理完全缓解的食管癌及胃-食管结合部癌患者的疗效。该研究达到了主要的研究终点，结果显示，纳武利尤单抗辅助治疗显著延长患者的无病生存期（DFS，22.4个月 vs 11个月，HR=0.69，P=0.0003）；亚组分析显示，食管鳞癌、ypN+患者的获益更加显著，其中亚洲食管鳞癌人群数据和OS数据值得期待。

然而，在我国食管癌治疗的真实世界中，新辅助放化疗开展的比例较低，对于大多数没有接受新辅助放化疗患者的术后辅助治疗模式尚有待进一步探索。

▌新辅助化疗/放化疗+免疫治疗（免疫新辅助）

鉴于大多数申办方发起的临床试验主要集中在晚期患者，免疫在新辅助治疗领域内的探索进度晚于一线、二线晚期食管癌的治疗研究。国际上已有II期临床试验证明新辅助免疫联合放化疗有较好的依从性（PERFECT试验）；I期临床试验证明新辅助免疫联合放化疗有较好的安全性（NCT03044613）。

同时，可喜的是我国也有大量研究者发起的临床试验，在积极探讨这一问题。其中进行新辅助化疗联合免疫治疗的单位有：中国医学科学院肿瘤医院（NCT04460066）、山东大学齐鲁医院（NCT04625543）、河南省肿瘤医院（NCT03985670、NCT04280822）；进行新辅助放化疗联合免疫治疗的单位有：南京鼓楼医院(NCT04644250)、中山大学肿瘤防治中心（NCT04006041）、上海交通大学医学院附属瑞金医院（NCT04437212）；进行新辅助化疗联合免疫治疗同时联合小分子血管生成抑制剂的单位有：浙江大学医学院附属第二医院（NCT04666090）。上述研究为II期临床试验，其中河南省肿瘤医院已经完成了II期临床试验，研究结果待发布，III期临床试验入组病例数截至2020.12月，已经超过100例。免疫治疗联合化疗及小分子血管生成抑制剂在晚期食管癌患者中显露出较高的应答率，浙江大学医学院附属第二医院迅速将这一联合形式引入新辅助领域，其结果值得期待。尽管在2000年之前我国以手术为主的食管癌综合治疗临床研究显著落后于欧美及日本，但在中山大学肿瘤防治中心傅剑华教授5010研究之后，大量研究者发起的临床试验涌现。我国作为食管癌的高发地区，应该也迫切需要有自己的研究解决自己的问题，并在国际舞台上占有应有的话语权。

总结

小荷才露尖尖角，早有蜻蜓立上头，ICIs免疫治疗作为一种新兴的治疗手段，为食管癌的治疗带来了新的希望，也正必将改写未来食管癌治疗的格局，相较不断刷新的有效率和生存期数据，这些研究更重要的意义是带给我们新的思考和对未知的持续探索。例如，联合治疗的模式同步还是序贯、免疫治疗需要维持多久、哪种联合方案最佳、放疗的最佳剂量等等。当然，在增进疗效的同时，还要兼顾毒副反应，注重细节。相信不久的将来，随着越来越多的答案公布，我们能够更好地把免疫治疗和传统的治疗手段融合在一起，最大程度地给患者带来生存期延长和生活质量的提高。

参考文献：

[1]Kato K， Cho BC， Takahashi M， et al. Nivolumab versus chemotherapy in patients with advanced oesophageal squamous cell carcinoma refractory or intolerant to previous chemotherapy (ATTRACTION-3)： a multicentre， randomised， open-label， phase 3 trial [published correction appears in Lancet Oncol. 2019 Nov;20(11)：e613]. Lancet Oncol. 2019;20(11)：1506–1517. doi：10.1016/S1470-2045(19)30626-6.

[2]Kojima T， Shah MA， Muro K， et al. Randomized Phase Ⅲ KEYNOTE-181 Study of Pembrolizumab Versus Chemotherapy in Advanced Esophageal Cancer[J]. J Clin Oncol， 2020：Jco2001888.

[3]Huang J， Xu J， Chen Y， et al. Camrelizumab versus investigator's choice of chemotherapy as second-line therapy for advanced or metastatic oesophageal squamous cell carcinoma (ESCORT)： a multicentre， randomised， open-label， phase 3 study[J]. Lancet Oncol， 2020， 21(6)：832-842.

[4]Kato K， Shah MA， Enzinger P， et al. KEYNOTE-590： Phase III study of first-line chemotherapy with or without pembrolizumab for advanced esophageal cancer. Future Oncol 2019;15：1057-1066.

[5]Xu J， Bai Y， Xu N， et al. Tislelizumab Plus Chemotherapy as First-line Treatment for Advanced Esophageal Squamous Cell Carcinoma and Gastric/Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma[J]. Clin Cancer Res， 2020， 26(17)：4542-4550.

[6]Zhang B， Qi L， Wang X， et al. Phase Ⅱ clinical trial using camrelizumab combined with apatinib and chemotherapy as the first-line treatment of advanced esophageal squamous cell carcinoma[J]. Cancer Commun (Lond)， 2020， 40(12)：711-720.

[7]Pang Q， Zhang W， Zhao J， et al. Safety and Efficacy of PD-1 Antibody SHR-1210 Combined with Concurrent Chemoradiotherapy to Treat Locally Advanced Esophageal Squamous Cell Carcinoma： A Phase Ⅰb Clinical Trial[J]. 2020， 108(3)：S46.

[8]Kelly R， Ajani J， Kuzdzal J， et al. LBA9_PR Adjuvant nivolumab in resected esophageal or gastroesophageal junction cancer (EC/GEJC) following neoadjuvant chemoradiation therapy (CRT)： First results of the CheckMate 577 study[J]. 2020， 31：S1193-S1194.