美国FDA宣布：全球第4款CAR-T细胞疗法获批上市

2021年2月5日，美国食品和药物管理局（FDA）宣布批准百时美施贵宝（BMS）旗下Juno Therapeutics公司开发的Breyanzi（lisocabtagene maraleucel，liso-cel），用于治疗复发性或难治性大B细胞淋巴瘤（R/R LBCL）成人患者，包括弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL），这些患者对至少2种其他全身性治疗没有应答，或者在治疗后复发。

弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是一种最常见的发展迅速的侵袭性疾病，是非霍奇金淋巴瘤最常见形式，约占三分之二。73％的患者在二线治疗或更晚阶段无反应或复发。对于复发或对初始疗法无反应的患者，提供持续反应的常规治疗有限，中位预期寿命约为六个月。 与复发或难治的大型B细胞淋巴瘤作斗争的人们，无论是在身体还是情感上，都面临着艰巨的挑战。

Breyanzi是美国FDA批准的第3款靶向CD19的自体CAR-T细胞疗法，也是FDA批准的第4款CAR-T细胞疗法。截止目前，除了Breyanzi外，其他3款包括诺华的Kymriah和吉利德的Yescarta和Tecartus。在靶点选择上，Breyanzi与此前上市的3款CAR-T一样均为CD19，且适应症无差别。而在安全性和有效性上，比其他3款CAR-T细胞疗法相比，Breyanzi的独特之处在于良好的安全性数据，由于CD8阳性和CD4阳性T细胞的比例得到控制（1：1），Breyanzi从而能更好地控制细胞疗法的毒副作用。

Breyanzi的批准是基于一项TRANSCEND NHL 001临床试验，该研究在评估了超过250名患难治性或复发的大B细胞淋巴瘤患者，结果发现，使用单剂量Breyanzi治疗后的总缓解率（ORR）为73%、完全缓解率（CR）为54%，中位无进展生存期（PFS）为6.8个月、中位总生存期（OS）为21.1个月。病情获得完全缓解的患者中，中位PFS和OS尚未达到，在12个月时，有65.1%的患者病情没有进展、有85.5%的患者存活。

在安全性方面的数据明显优于其他CAR-T疗法，在诱发细胞因子风暴上的概率更低。结果显示，46%的患者发生任何级别的细胞因子释放综合征（CRS），3级或更高级别的细胞因子释放综合征发生为2%。CRS的中位持续时间为5天（范围：1-30天），中位发病时间为5天（范围：1-15天）。CRS最常见的表现包括发烧（93％），低血压（49％），心动过速（39％），畏寒（28％）和缺氧（21％）。在接受Breyanzi治疗的患者中，35％发生了任何等级的神经毒性事件（NT）12％的患者出现3级以上的NT。在所有患者中，包括在死亡时或数据截止时具有持续神经系统事件的患者，神经系统毒性中位持续时间为15天。

由于严重甚至致死的细胞因子风暴以及神经毒性，FDA可能会对这款疗法发黑匣子警告。FDA制定了一项风险评估和缓解策略，要求使用该疗法的医疗机构和医生必须经过特殊认证。另外，在使用该疗法时，医生应告知在接受Breyanzi治疗后所出现的细胞因子释放综合征，神经系统毒性以及其他不良反应。为了进一步评估长期安全性，FDA还要求制造商进行上市后的观察性研究。

FDA授予Breyanzi孤儿药，再生医学先进疗法（RMAT）和突破疗法称号。RMAT认定是作为美国21世纪治愈法案的一部分于2016年12月被推出，旨在帮助促进严重疾病的再生医学疗法的快速发展，拥有RMAT称号可以加速生物科技公司的创新药物上市。Breyanzi是第一个获得RMAT认证的再生医学疗法，并获得了FDA的许可。