FDA接连批准新型CAR-T疗法和PI3K抑制剂用于淋巴瘤丨肿瘤情报

01 CCR：Ribociclib和依维莫司治疗儿童脑肿瘤，初显疗效

日前，Clinical Cancer Research在线发布一项研究，确定了ribociclib和依维莫司在儿童恶性脑肿瘤的最大耐受剂量（MTD）/Ⅱ期推荐剂量（RP2D），及接受手术切除的儿童肿瘤患者血浆和肿瘤中ribociclib的单药浓度，表明了ribociclib和依维莫司耐受性良好。

I期研究纳入16例患者（中位年龄：10.3岁；范围：3.9-20.4），其中6例患者（中位年龄11.4岁；范围：7.2-17.1）进行手术切除。患者接受21天的ribociclib和28天的依维莫司治疗，手术患者在术前7-10天接受ribociclib治疗。研究对药代动力学特性进行了分析。

13例患者以剂量水平1入组，无剂量限制毒性（DLT）。3例患者以剂量水平2入组，2例发生DLT（3级高血压和4级ALT）。最常见的3/4级毒性是淋巴细胞减少、中性粒细胞减少和白细胞减少。

ribociclib和依维莫司的RP2D分别为120mg/m2和1.2mg/m2。检测血浆、肿瘤和脑脊液中ribociclib的浓度，ribociclib的平均肿瘤-血浆之比为19.8（范围：2.22-53.4）。

以上结果表明，ribociclib和依维莫司具有良好的耐受性，并表现出与成人相似的药代动力学特性，ribociclib在脑脊液和肿瘤组织中达到了潜在治疗浓度。

02 CCR：ctDNA用于左侧转移性结直肠癌，发现存在RAS和PI3KCA突变疗效更差

日前，Clinical Cancer Research在线发表Valentino研究结果，证明循环肿瘤DNA（ctDNA）在左侧的转移性结直肠癌（mCRC）中具有重要价值，能够帮助患者选择更佳的治疗方案。

研究纳入先前接受FOLFOX-帕尼单抗治疗的左侧、RAS/BRAF野生型、HER2阴性和微卫星稳定型mCRC患者。这些患者在入组时对基线血浆样品中的14个基因进行了基于扩增子的基因组测序，并与肿瘤组织超深度测序结果进行了比较。

结果发现，120例患者的ctDNA中有10例存在RAS突变，15例存在PIK3CA突变，与组织深度测序的一致性分别为31.3%和47.1%。

基线ctDNA中RAS或PIK3CA突变与较差的中位PFS及中位OS有关，中位PFS分别为8.0 vs.12.8个月（HR=2.49，95%CI：1.28-4.81，p=0.007）、8.5 vs.12.9个月（HR=2.86，95%CI：1.63-5.04，p<0.001）；中位OS分别为17.1 vs.36.5个月（HR=2.26，95%CI：1.03-4.96，p=0.042）、21.1 vs.38.9个月（HR=2.18，95%CI：1.16-4.07，p=0.015）。

ctDNA中的RAS突变与较差的RECIST反应、早期肿瘤缩小和缓解程度有关，而PIK3CA突变则与之无关。

与野生型相比，ctDNA中RAS/PIK3CA等位基因变异频率（VAF）较高的患者预后较差（VAF大于或等于5%），中位PFS为7.7 vs 13.1个月（HR=4.02，95%CI：2.03-7.95，p＜0.001）；中位OS为18.8 vs 38.9个月（HR=4.07，95%CI：2.04-8.12，p＜0.001）。

以上结果表明，基线ctDNA中RAS或PIK3CA突变与较差的临床结局有关，ctDNA能够为mCRC患者提供更好的治疗选择。

03 新药：Selinexor拟被CDE纳入优先审评，用于多发性骨髓瘤

中国国家药监局药品审评中心（CDE）最新公示，德琪医药的ATG-010（selinexor）片上市申请已被纳入拟优先审评名单，拟用于“与地塞米松联用，治疗既往接受过治疗且对至少一种蛋白酶体抑制剂，一种免疫调节剂以及一种抗CD38单抗难治的复发或难治性多发性骨髓瘤”。

作为一款SINE化合物，ATG-010可以引起肿瘤抑制蛋白和其他生长调节蛋白的核内储留和活化，以及下调细胞浆内多种致癌蛋白水平，并在体外和体内诱导大量实体和血液肿瘤细胞的凋亡，而正常细胞不受影响。在美国，ATG-010已获食品药品监督管理局（FDA）批准治疗多种适应证，包括：联合低剂量地塞米松用于治疗难治复发性多发性骨髓瘤患者；作为单药治疗难治复发性弥漫性大B细胞淋巴瘤患者；以及用于联合治疗既往接受过至少一次治疗的多发性骨髓瘤患者。

ATG-010在美国获批时的数据显示，ATG-010与地塞米松联用在治疗83名复发/难治性多发性骨髓瘤患者中取得了良好的疗效：在这些高度难治的患者中，组合疗法达到25.3%的总缓解率，缓解持续时间为3.8个月。

04 新药：又一款CAR-T获批上市，用于治疗大B细胞淋巴瘤

近日，FDA官网显示，百时美施贵宝旗下公司Juno Therapeutics的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）产品lisocabtagene maraleucel获批上市，用于治疗复发/难治性大B细胞淋巴瘤（R/R DLBCL）。这是全球范围内第4款获批上市的CAR-T疗法药物。该疗法是一款针对CD19的CAR-T疗法。

该药的上市申请获批是基于TRANSCEND NHL 001临床研究。该项试验是针对三线及以后R/R DLBCL的规模最大的关键性临床试验，共入组268位复发/难治性大B细胞淋巴瘤患者。研究结果显示，73%的患者达到了缓解，其中54%的患者完全缓解，19%部分缓解。所有发生应答的患者的缓解持续时间中位值为16.7个月。在接受该疗法应答最佳的104位患者中，65%的缓解持续了至少6个月，而62%的缓解持续了至少9个月。

05 新药：FDA加速批准PI3K抑制剂，用于治疗淋巴瘤

近日，美国FDA加速批准umbralisib上市，用于治疗既往接受过至少一种基于抗CD20疗法的复发/难治性边缘区淋巴瘤（MZL）患者，以及既往接受过至少三线全身治疗的复发/难治性滤泡性淋巴瘤（FL）成人患者。

边缘区淋巴瘤是一组生长缓慢的B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）。它是第三常见的B细胞NHL，约占所有NHL病例的8%。滤泡性淋巴瘤是最常见的惰性淋巴瘤，约占所有NHL病例的20%。

这一批准得到了名为UNITY-NHL的开放标签IIb期临床试验的支持。在MZL患者中，umbralisib治疗达到49%的客观缓解率（ORR），包括16%的完全缓解率，中位缓解持续时间（DOR）尚未达到。在FL患者中，ORR为43%，中位DOR为11.1个月。

参考资料：

[1]Mariko D DeWire，Christine Fuller，Olivia Campagne，et al.A Phase I and surgical study of ribociclib and everolimus in children with recurrent or refractory malignant brain tumors：a Pediatric Brain Tumor Consortium Study.Published：February 05，2021.DOI：10.1158/1078-0432.CCR-20-4078.

[2]Paolo Manca，Salvatore Corallo，Adele Busico，et al.The added value of baseline circulating tumor DNA profiling in patients with molecularly hyperselected，left-sided metastatic colorectal cancer.Published：February 05，2021.DOI：10.1158/1078-0432.CCR-20-4699.

[3]中国国家药监局药品审评中心.Retrieved Feb 5，2021，from http：//www.cde.org.cn/news.do？method=changePage&pageName=service&frameStr=20

[4]https：//www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-new-treatment-adults-relapsed-or-refractory-large-b-cell-lymphoma

[5]https：//www.globenewswire.com/news-release/2021/02/05/2170885/0/en/TG-Therapeutics-Announces-FDA-Accelerated-Approval-of-UKONIQ-umbralisib.html