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取消关注三阴性乳腺癌(TNBC)在乳腺癌中亚型最特殊:雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)、HER2受体表达均为阴性;也最难治:内分泌治疗无效,也无靶向药物可用。
TNBC患者预后差、复发风险高、生存期并不乐观。7月,复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授团队在Cell Research上发表了FUTURE研究结果,提示多线耐药的三阴性乳腺癌患者在“复旦分型”精准治疗下的四线及以上ORR(客观缓解率)可以达到29%,打破了既往的疗效局限。
8月,“复旦方案”又添新成果:邵志敏教授与余科达教授团队在国际肿瘤顶级期刊JAMA Oncology上发表了PATTERN试验结果,为TNBC患者提供新治疗思路:去“蒽”加“铂”,疗效更优。医学界特邀邵志敏教授和余科达教授,为广大临床医生和患者详解这项研究结果的临床意义和未来发展方向。
“白金方案”诞生记
既往多项基础研究证实,约10%的TNBC患者存在抑癌基因BRCA1/2的突变,导致细胞基因组不稳定;其他基因相关的同源重组修复缺陷(HRD),在TNBC患者中也十分常见。
铂类化疗药物的主要作用机制为破坏细胞的基因,进而杀灭肿瘤,可能对存在胚系BRCA1/2基因突变以及HRD的乳腺癌患者具有良好疗效。那么,含铂化疗方案(铂俗称白金,卡铂是含铂的化疗药物)可否成为TNBC患者辅助治疗的优选?
邵志敏教授、余科达教授团队自2011年起,联合国内9家医院,开展了一项多中心的随机对照Ⅲ期临床研究。从2011年7月至2016年4月,共入组647例可手术的TNBC患者。
入组患者随机分为两组:
标准组(即CEF-T组,n=322):接受3个疗程的环磷酰胺+表柔比星+氟尿嘧啶(CEF)序贯3个疗程多西他赛(T)方案(CEF*3-T*3);
试验组(即PCb组,n=325):接受6个疗程单周紫杉醇(P)+卡铂(Cb)方案(wPCb*18)。
研究的主要终点是无病生存(DFS),次要终点包括总生存(OS)、无远处转移生存(DDFS)率、无复发生存(RFS)率和BRCA1/2胚系突变或同源重组修复(HRR)通路相关的DFS。
余科达教授解读:含铂治疗方案在晚期TNBC患者以及TNBC新辅助治疗中已经被证明了有效性,而在TNBC患者的术后辅助领域还没有临床试验能够证明含铂治疗方案的有效性。但其实术后辅助治疗的TNBC患者人数最多,才是真正的“大众”。
2011年时的标准化疗方案是CEF-T方案,有效且毒性不高,所以我们将它选作PATTERN试验的对比方案。在制定PCb方案是我们主要有两点考量,第一点是紫杉醇以及卡铂是针对TNBC患者潜在高效药物。标准方案CEF-T中含有蒽环,由于蒽环心脏毒性较大,所以在设计试验组方案时我们排除了蒽环类药物。
第二点考量在于治疗模式,既往治疗模式为CEF*3-T*3,每三周打一次。而我们选择强度更大也更密集的方案:单周密集使用PCb,连续三周均每周用药。经过我们10年的研究,平均5年的随访,证实PCb方案疗效显著优于CEF-T方案。
10年开花结果,PCb方案已成优解
本研究中位随访时间为62个月。研究结果提示PCb组5年DFS率为86.5%,显著优于对照组的80.3%(HR 0.65,95%CI 0.44-0.96,P=0.03)。并且PCb组5年DDFS率(HR 0.59,95%CI 0.35-1.00,P=0.048)和5年RFS率(HR 0.54,95%CI 0.34-0.88,P=0.012)均显著优于CEF-T组。
关于这项结果的临床意义,邵志敏教授谈到:
我们在10年前就致力于如何将TNBC患者的辅助治疗做得更好更有效,此次PATTERN试验结果提示含铂方案能将TNBC患者的5年DFS率提升至86.5%。在特定TNBC人群中,紫杉醇联合卡铂有其特殊的优势地位,基于这项结果,PCb方案也可以广泛地运用于临床,为更多患者带去福音。
TNBC辅助治疗方案各有千秋
在TNBC辅助治疗的临床方案选择上,目前已经确认的优选方案之一为表柔比星联用环磷酰胺4周期后,改用单药紫杉醇12个周期(EC-wP)方案。因为PATTERN试验是在2011年设计的,因此缺乏与EC-wP方案的正面对比。基于目前的临床数据,EC-wP方案和PCb方案都是有效且安全的方案。
在针对如何选择辅助治疗方案上,余科达教授表示:
我主要有两个考虑因素。第一是考虑患者是否有基础心脏疾患。因为 EC-wP方案中含有蒽环类药物,蒽环有一定的心脏毒性,如果患者本身就有心脏方面的基础疾病,我不推荐EC-wP方案而选择PCb方案。第二,如果患者有明确的BRCA1/2突变或者HRR相关基因突变,那么PCb方案可能会更有效。
当然,余科达教授表示,他不认为通过一个临床实验就能够彻底改变所有临床实践,但PCb方案也成为了优解之一,使更多TNBC患者真正获益。同时该研究也为TNBC术后辅助含铂方案的选择提供了高级别的医学证据,有现实临床指导意义。
亚组分析提供筛选铂类敏感人群新思路
探索性亚组分析结果显示:HRR变异的TNBC患者中,PCb组的DFS显著优于CEF-T组(HR 0.39,95%CI 0.15-0.99,P=0.038)。而与BRCA1/2胚系突变的人群获益结果不一致。
余科达教授解读:BRCA基因在人群中的突变率大概为10%,而HRR相关的基因除了BRCA基因以外,还有一些相似功能的基因比如ATM、BRIP1、CHEK2、PALB2基因等等(称为同源重组修复基因,即HRR基因)。虽然这些基因的单个突变机会与BRCA基因相比较低,但从这类HRR基因的突变率总和上看,和BRCA基因也有相似的比重。
基于BRCA基因亚组分析中,是对BRCA1/2突变与非突变的患者进行比较。但是,所谓BRCA非突变的患者中,其实也包含了一部分HRR突变的患者。PCb方案对这类HRR突变患者,同样有较好的疗效。因此,仅仅对BRCA基因进行分析可能掩盖组间差异。
这也就提示了我们在筛选铂类敏感的患者时,除了着眼于BRCA1/2基因突变以外,其他相似功能基因的作用也不容小觑,仍需进一步探索,才能真正筛选出潜在获益人群。
TNBC患者更多福音,未来可期
邵志敏教授与余科达教授十年来始终致力于TNBC的相关研究,FUTURE试验、PATTERN试验、CBCSG-010试验,更多的“复旦方案”的出现给TNBC患者带去了希望。TNBC的精准治疗将会成未来发展方向,这一切的一切都离不开研究人员们的辛勤努力。
“每一个临床试验都要耗费很多的时间和精力,因为一个试验至少需要5年的中位随访时间,完成一个试验需要将近10年的时间。我们团队也一直不断地探索其他的临床试验,但临床试验的结果是需要时间来解释的。”邵志敏教授说道。
“PATTERN试验需要的样本量大、随访时间长、混杂因素多,导致我们的临床研究有一定的难度。从2011年到现在,5年试验+5年随访,10年开花结果,我们的结果证明了PCb方案的优效性。”余科达教授谈到。
同时TNBC患者的全程管理也必须得到重视和规范,邵志敏教授表示:TNBC患者的治疗其实是一个长期的治疗,我们必须要意识到这一点。用药副作用的问题、能不能合理并且长期坚持用药的问题都是我们乳腺科医生和患者需要共同面对的。只有规范用药才能获得更好的治疗效果。我们团队在TNBC患者中也开展了继续教育,通过加强医护和患者之间的沟通和交流,规范全程管理,使患者真正获益。
相信在未来一定能有更多TNBC患者的精准治疗方案“出世”,让更多的TNBC患者实现长期生存。
参考文献:
[1]Yu K, Ye F, He M, et al. Effect of Adjuvant Paclitaxel and Carboplatin on Survival in Women With Triple-Negative Breast Cancer: A Phase 3 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. Published online August 13, 2020. doi:10.1001/jamaoncol.2020.2965
主任医师
郑州大学第一附属医院 肿瘤科
主任医师
成都高新宝芝堂中医馆 中医肿瘤科
主任医师
广东省第二中医院 肿瘤科
主任医师
中国中医科学院广安门医院 肿瘤科
主任医师
首都医科大学附属北京口腔医院 口腔颌面头颈肿瘤科
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