大剂量甲氨蝶呤如何解救？不良反应如何防治？共识来啦！

　　甲氨蝶呤（MTX）为一种干扰叶酸代谢的药物，可以通过抑制肿瘤细胞DNA和RNA合成，从而抑制肿瘤细胞的增殖和复制。

　　在肿瘤治疗中，MTX应用的剂量常常高于常规剂量，多数剂量达到>20mg/kg或500mg/m2，比常规剂量大10倍以上，也有剂量>40mg/kg或1000mg/m2。

　　比常规剂量大20倍以上为大剂量MTX（HD-MTX）。而20mg/kg或500mg/m2也是MTX的致死性剂量，临床使用时必须合理地使用甲酰四氢叶酸钙（CF）进行解救，而这种疗法被称为大剂量甲氨蝶呤亚叶酸钙解救（HD-MTX-CFR）疗法。

　　HD-MTX-CFR的临床应用

　　1967年有学者将HD-MTX-CFR疗法应用于临床，使一些常规剂量化疗效果欠佳的恶性肿瘤患者取得了较好的疗效。这种疗法应用在哪些瘤种呢？

　　儿童血液肿瘤

　　HD-MTX为儿童淋巴造血系统肿瘤化疗后，预防中枢神经系统白血病、防止髓外复发的首选药物。

　　对于儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）患者，MTX的使用剂量一般为0.02-8.00g/m2。诱导缓解治疗后，在早期强化治疗基础上应用HD-MTX-CFR，可有效杀灭中枢隐蔽的白血病细胞。

　　在儿童非霍奇金淋巴瘤（NHL）中，儿童淋巴母细胞性淋巴瘤患者巩固治疗时采用的MTX剂量为5g/m2。Burkitt淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤、成熟B细胞性ALL、间变大细胞性淋巴瘤和外周T细胞性淋巴瘤患者一般使用MTX剂量为3-8g/m2。

　　成人血液肿瘤

　　对于成人ALL，B-ALL使用MTX剂量一般为1.0-3.0g/m2，T-ALL可以用至5g/m2。应用HD-MTX-CFR 时应进行血清MTX浓度监测，血清MTX浓度为0.1µmol/L或低于0.25µmol/L时，需结合临床情况停止解救或延长解救。

　　原发中枢神经系统淋巴瘤患者使用HD-MTX-CFR时，药物剂量和输注速度会影响HD-MTX在脑实质中的分布。目前，在联合化疗中推荐的HD-MTX剂量为3.5g/m2。值得注意的是，CF解救应在HD-MTX开始输注24h后进行，首次剂量25-50mg。

　　在NK/T细胞淋巴瘤的治疗中，SMILE方案是优选方案之一，包括地塞米松、MTX、异环磷酰胺、左旋门冬酰胺酶和依托泊苷。其中MTX剂量2g/m2，在1000mL生理盐水中连续静脉输注6h。CF解救在MTX结束后12h开始。

　　HD-MTX-CFR的不良反应和应对措施有哪些？

　　HD-MTX不良反应的时间、程度、恢复过程均有一定的独特性，若处理不及时容易发生Ⅳ度不良反应，且恢复时间较长，严重者甚至会死亡。

　　肝毒性

　　HD-MTX导致的急性肝损伤通常在给药后1-3天出现，表现为谷丙转氨酶不同程度升高，发生率高达60%，停药后1-2周可自行恢复。这种肝功能异常多数是单纯、一过性的转氨酶升高，停药后对症治疗短期内可恢复。

　　对于必须使用HD-MTX治疗的患者，下一个用药周期需待转氨酶和胆红素均恢复正常后进行，同时应注意调整MTX的剂量。MTX可在肝脏中滞留数月，产生毒性，多次应用HD-MTX后患者可能出现不同程度的肝硬化。所以应用HD-MTX-CFR前必须评估患者肝肾功能，肝肾功能异常患者需要调整MTX剂量，必要时合并抗病毒治疗。

　　消化道毒性

　　消化道黏膜炎的发生通常在骨髓抑制之前，大多发生在HD-MTX给药后3-7天，在第 14天左右恢复。消化道黏膜炎往往是体内MTX血药浓度的直接反应，若MTX血药浓度超标，CF解救不及时，常会出现Ⅲ度及以上全消化道黏膜溃疡，预示会出现严重的骨髓抑制。

　　HD-MTX给药后2-4h患者可能会发生恶心、呕吐，持续12h或数天。若患者出现明显的延迟性恶心、呕吐，应及时检测MTX的血液浓度，以防超标。

　　肾脏毒性

　　80%以上MTX及其代谢产物由肾脏排泄。MTX可在肾脏中存留数周，产生蓄积毒性。在应用 MTX同时或序贯滴注顺铂等肾毒性药物时可能加重肾脏损伤风险。

　　迅速降低MTX血药浓度的常用方法有腹膜透析、血液透析、血液滤过，常规血透和腹膜透析疗效欠佳，停止透析后MTX血药浓度仍会缓慢上升。目前，降低MTX血药浓度最有效的方法为高通血液透析，可以在4h内降低76%MTX血药浓度。

　　药物治疗上，胸腺嘧啶脱氧核苷能够帮助正常细胞恢复DNA合成。对于除肾功能不全以外的HD-MTX导致的不良反应有一定的辅助治疗作用。

　　血液学毒性

　　在常规水化、碱化和CF解救下的HD-MTX血液学毒性并非常见。Ⅲ-Ⅳ度的血液学毒性常与严重的黏膜炎、肝、肾毒性并行，可能意味着解救延迟或血药浓度异常升高。临床表现为白细胞减低、贫血和血小板减低。白细胞减少的临床特征较其他化疗药物持续时间长，可能出现2个最低点。与其他化疗药物的血液毒性一样，绝大多数患者无需预防性应用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、重组人血小板生成素（TPO）等细胞因子。

　　肺毒性

　　与HD-MTX的其他不良反应不同，肺毒性发生率较低，通常进展迅速，目前尚无有效的预防措施，治疗亦无明确的特定药物，主要以积极对症治疗为主。

　　神经毒性

　　HD-MTX相关的神经毒性发生率较低，临床症状类似急性或亚急性脑炎，表现为嗜睡、谵妄和癫痫发作，多出现在给药后24h内，多可自行完全缓解，不影响后续HD-MTX治疗。

　　皮肤、口腔黏膜毒性

　　接受HD-MTX治疗的患者，约50%会有不同程度的皮肤反应，主要表现为荨麻疹、瘙痒、红斑、脱发，甚至发生瘀斑和水疱等。约14%患者在滴注时或滴注结束后出现一过性荨麻疹。

　　HD-MTX发生口腔黏膜炎和溃疡的频率较高，患者需要保持口腔清洁。如发生Ⅲ度或Ⅳ度口腔溃疡，可在常规护理基础上，给予口腔降温措施，或用碘甘油和口腔溃疡贴涂敷患处。

　　合理应用HD-MTX-CFR疗法，对于绝大多数肿瘤患者而言，HD-MTX带来的不良反应都是可防治的。MTX剂量超过患者承受能力或CF解救、水化、碱化等措施不及时或时间、剂量把握不准会给治疗带来一定影响。目前，尚无统一的剂量调整指南。