在儿童和青少年中，免疫治疗疗效如何？

　　以PD-1/PD-L1为代表的免疫检查点抑制已在成人癌症患者中显示出临床治愈获益，但在儿童中数据很少。近日，柳叶刀肿瘤学发表了一项 1–2 期研究，评估了PD-1抑制剂nivolumab在复发性或难治性非CNS实体瘤或淋巴瘤的儿童和青少年中的安全性，药代动力学和抗肿瘤活性。

　　方法

　　研究者在美国的23家医院进行了多中心，开放标签，单臂，剂量确认和剂量扩展的1-2期临床治愈试验。在该试验的剂量确定阶段（A部分），符合条件的患者年龄在1-18岁之间，患有可测量或可评估病灶的实体瘤（根据实体瘤反应评估标准[RECIST] 1.1版），而不论组织学如何。在剂量扩展阶段（B部分）的患者年龄在1-30岁之间，患有以下疾病并具有可测量病灶（根据RECIST标准）：横纹肌肉瘤，尤文肉瘤，骨肉瘤，神经母细胞瘤，霍奇金淋巴瘤，非霍奇金淋巴瘤和黑色素瘤。

　　在第6轮研究设计中，对A部分的患者在第1天和第15天60分钟内静脉给予nivolumab 3 mg / kg的剂量，28天为一周期，并随着剂量限制的毒性而逐步降低剂量，以建立初步推荐的2期剂量。B部分的患者接受了推荐的2期剂量。主要终点是儿童和青少年在成人推荐剂量下的耐受性，全身暴露，最大耐受剂量和nivolumab的抗肿瘤活性。该试验已在ClinicalTrials.gov（NCT02304458）上进行了注册，后续活动正在进行中，并且不对新参与者开放。

　　结果

　　2015年2月22日至2018年12月31日期间共招募了85例患者，其中75例患者的毒性可完全评估。中位随访时间为30天（IQR 27-83）。A部分入组了13例患者，其中12例可评估毒性。 无需降低剂量，也没有观察到剂量限制性毒性，并且nivolumab 3 mg / kg被确认为儿童推荐的2期剂量。

　　B部分入组了72例患者，其中63例可评估毒性。B部分中有五例（7％）患者具有剂量限制性毒性。最常见的不良反应是贫血（35 例 [47％]；3级或4级患者有5例）和非血液学毒性——疲劳（28例[37％]；无3或4级患者）。在淋巴瘤患者中观察到缓解（3/10 [30％]霍奇金淋巴瘤患者，1/10[10％]非霍奇金淋巴瘤患者；所有应答者均具有PD-L1表达）。在其他类型的肿瘤中未观察到客观缓解。

　　解释

　　Nivolumab在儿童和青少年中安全且耐受性良好，并在淋巴瘤中表现出了临床治愈活性。在常见的小儿实体瘤中，Nivolumab没有显示出明显的单药活性。这项研究确定了Nivolumab推荐的2期剂量，并为儿童和青少年确认了nivolumab的良好安全性，可作为其在儿童癌症联合治疗方案中进行潜在研究的基础。