好消息！胃癌、肝癌领域首款免疫治疗药物均已上市!

　　国内首个胃癌免疫治疗药物、国产首个肝癌免疫治疗药物、双免疫联合等新药、新方案都来了，快来围观吧~

　　近期我国NMPA批准的重点抗肿瘤药物

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　　O药(纳武利尤单抗)在华获批第3项适应证，国内首个胃癌免疫治疗药物上市

　　2020年3月11日，纳武利尤单抗新适应证申请（JXSS1900037、JXSS1900038）获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于接受过两种或两种以上全身治疗方案后的晚期或复发性胃腺癌和胃食道连接部腺癌。

　　纳武利尤单抗国内获批历史：

　　①2018年6月15日，纳武利尤单抗获国内首批适应证，用于治疗表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性、既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者（CheckMate-078）。

　　②2019年10月8日，纳武利尤单抗被批准用于治疗接受含铂类方案治疗期间或之后出现疾病进展且肿瘤PD-L1表达阳性（表达PD-L1的肿瘤细胞≥1%）的复发性或转移性头颈部鳞癌（SCCHN）患者（CheckMate-141）。

　　③2020年3月11日，治疗晚期或复发性胃腺癌和胃食道连接部腺癌是该药在中国获批的第3项适应证（ATTRACTION-2）。

　　胃癌是全球高发肿瘤，每年世界上新增的胃癌病例有超过半数来自东亚地区，其中以中国、日本和韩国尤为严重。目前认为幽门螺杆菌感染、饮食因素、遗传因素、不良生活习惯及其他环境因素与胃癌发生发展密切相关。此次获批基于一项名为ATTRACTION-2的Ⅲ期临床研究，这是全球首个启动的胃癌免疫肿瘤治疗Ⅲ期临床试验。

　　ATTRACTION-2研究是在日本、韩国和台湾地区进行的一项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验，共纳入493例至少两种化疗方案耐药或不耐受的不可切除经治晚期或复发性胃癌（包括胃食管交界处癌）患者。

　　结果显示，纳武利尤单抗治疗组较安慰剂组中位总生存（OS）显著延长（5.26个月 vs  4.14个月），12月OS率分别为26.2%和10.9%。

　　ATTRACTION-2研究2年随访数据显示，纳武利尤单抗治疗组生存期优势继续保持，两年生存率为安慰剂组的3倍多（10.6% vs 3.2%）。值得注意的是，经过2年的延长随访，纳武利尤单抗治疗组中出现了3例完全缓解（CR）患者。

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　　国产PD-1单抗卡瑞利珠单抗获批第2个适应证，为国内首个肝癌免疫肿瘤治疗药物

　　2020年3月4日，国内创新药卡瑞利珠单抗正式获得NMPA批准，用于接受过索拉非尼治疗和/或含奥沙利铂系统化疗的晚期肝细胞癌（HCC）患者的治疗，卡瑞利珠单抗也成为国内首个获批治疗肝癌的PD-1抑制剂。

　　卡瑞利珠单抗获批历史：

　　①2019年5月31日，卡瑞利珠单抗首次获批，用于适用于至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤患者的治疗。

　　②2020年3月4日，卡瑞利珠单抗肝癌适应证正式获批，卡瑞利珠单抗也成为国内首个获批治疗肝癌的免疫治疗药物。

　　肝癌是我国第四大高发肿瘤，也是我国第二大死亡率的肿瘤，仅次于肺癌。肝癌缺乏有效药物，其5年生存率仅为10%。早中期肝癌以手术和局部治疗为主，晚期一线靶向药包括索拉非尼和仑伐替尼，二线药物尚无出彩疗效。

　　卡瑞利珠单抗肝癌适应证的获批，主要基于一项卡瑞利珠单抗治疗既往系统性治疗失败的中国晚期HCC的全国多中心II期临床研究结果。该研究由解放军东部战区总医院秦叔逵教授和复旦大学附属中山医院任正刚教授共同牵头，入组217例一线治疗失败的中国肝癌患者，其中乙型肝炎病毒（HBV）感染比例达83.4%，是迄今为止全球范围内样本量最大的PD-1抑制剂治疗HBV高感染率的晚期肝癌临床研究，也是目前入组中国患者最多的肝癌适应证临床研究。研究结果于2020年2月26日在《柳叶刀-肿瘤学》（The Lancet Oncology）全文在线发表，这也是中国首个登顶柳叶刀的肝癌免疫研究。

　　卡瑞利珠单抗无论在两周方案(q2w)组还是三周方案(q3w)组均体现了较高的有效率，能给患者带来长期生存获益。所有患者的客观缓解率（ORR）为14.7%，其中q2w组及q3w组的ORR分别为11.9%及17.6%；所有患者的6个月、12个月OS率分别为74.4%和55.9%。同时，卡瑞利珠单抗具有较好的安全性。

　　既往文章：PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗获批肝癌适应证，为中国肝癌治疗带来希望

　　近期美国FDA批准的重点抗肿瘤药物

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　　首个，也是唯一一个被批准用于晚期肝癌的双重免疫疗法

　　2020年3月10日，纳武利尤单抗+伊匹木单抗联合疗法被美国食品药品监督管理局（FDA）批准，成为首个也是唯一一个用于治疗HCC的双重免疫疗法。

　　此次获批是基于名为CheckMate-040的临床1/2期研究。在既往接受索拉非尼治疗的HCC患者中，经过至少28个月的随访，33％（16/49；95％ CI：20-48）的患者获得缓解；8％（4/49）获得CR。缓解持续时间（DOR）为4.6至30.5+月，其中88％持续至少6个月，56％至少持续12个月，31％至少持续24个月。

　　基于上述试验结果，组合方案获FDA批准用于既往接受过索拉非尼治疗的HCC。值得一提的是伊匹木单抗是目前唯一一个获批上市的CTLA-4单抗。

　　PD-(L)1单抗+CTLA-4单抗的肿瘤联合免疫疗法的协同作用有强大的理论基础。虽然备受关注，但是成果不多。纳武利尤单抗联合伊匹木单抗是目前唯一覆盖4个癌种（分别是黑色素瘤、肾细胞癌、结直肠癌和HCC）的联合方案，NSCLC一线适应证仍在上市审评阶段。其他PD-(L)1+CTLA-4联合方案，或是未达到临床试验终点，或是关键临床试验先后失败。

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　　全球第2 个用于多发性骨髓瘤的CD38靶向药物Sarclisa（Isatuximab-irfc）获批

　　2020年3月2日，美国FDA批准了CD38靶向药物Isatuximab-irfc，该药也成为全球第二个获批用于多发性骨髓瘤（MM）的CD38靶向药。

　　MM是第二常见的血液癌症，其发病率高于白血病，是一种恶性浆细胞病，其肿瘤细胞起源于骨髓中的浆细胞，而浆细胞是B淋巴细胞发育到最终功能阶段的细胞。MM常伴有多发性溶骨性损害、高钙血症、贫血、肾脏损害。由于正常免疫球蛋白的生成受抑，因此容易出现各种细菌性感染。

　　该病多发于中老年人，随着我国人口老龄化加剧，该病的发病率也在逐年升高。尽管临床有多种治疗方法，但MM尚无法治愈，多数患者面临复发或耐药的问题，中位生存期3-4年。

　　Isatuximab-irfc的活性药物成分isatuximab是一种IgG1嵌合单克隆抗体，靶向浆细胞CD38受体的特定表位，能够触发多种独特的作用机制，包括促进程序性肿瘤细胞死亡（凋亡）和免疫调节活性。CD38在MM细胞上呈高水平表达，是MM和其他恶性肿瘤中抗体治疗的细胞表面受体靶标。

　　此次批准基于关键性III期ICARIA-MM研究的数据。这是一项随机、开放标签、多中心研究，共入组307例复发难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者，这些患者之前已接受过多种（中位数为3）抗骨髓瘤疗法，包括至少2个连续周期的来那度胺和蛋白酶体抑制剂单独或联合治疗。

　　结果显示，与标准治疗泊马度胺和地塞米松（pom-dex）相比，Isatuximab-irfc与pom-dex联合治疗使无进展生存期（PFS）显著延长（中位PFS：11.53个月 vs 6.47个月）、疾病进展或死亡风险显著降低40%（HR=0.596；95%CI：0.44-0.81；p=0.0010）、总缓解率显著提高（ORR：60.4% vs 35.3%，p＜0.0001），并且在各个亚组中均表现出治疗益处，包括年龄≥75岁的患者、肾功能不全患者、来那度胺难治患者。

　　全球首个CD38单克隆抗体靶向药物达雷木单抗注射液已于2019年10月在中国上市（点击查看：仅5%罕见病有药可治！一文盘点带来希望的罕见肿瘤药物）。

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　　HER2阳性故事再添续集，Neratinib获批用于乳腺癌三线联合

　　曲妥珠单抗用于HER2阳性乳腺癌的故事无疑是成功的，为了进一步满足HER2阳性乳腺癌患者的需求，对该靶点的研究层出不穷（点击查看：精彩！抗HER2治疗耐药后的4大“王炸”原来是这样的……）。

　　2020年2月25日，美国FDA批准了Neratinib与卡培他滨联合用于已接受两种或两种以上基于抗HER2方案的成年晚期或转移性HER2阳性乳腺癌患者。

　　此次获批基于NALA研究（NCT01808573），是一项国际多中心、随机开放标签的3期试验，试验对象为已接受过2次以上抗HER2方案的HER2阳性转移性乳腺癌患者，治疗方案为Neratinib+卡培他滨（N+C）对比拉帕替尼+卡培他滨（L+C），该研究结果发表在《新英格兰医学杂志》。

　　主要疗效结果指标为PFS、OS，次要研究终点为ORR和DOR。N+C组患者的中位OS为21个月（95％CI：17.7-23.8），而L+C组患者的中位OS为18.7个月（95％CI：15.5-21.2）（HR 0.88；95％CI：0.72-1.07 ；p=0.2086）；两组ORR分别为32.8％（95％CI：27.1-38.9）与26.7％（95％CI：21.5-32.4）；中位DOR分别为8.5个月（95％CI：5.6-11.2）和5.6个月（95％CI：4.2-6.4）。

　　在美国，Neratinib于2017年7月首次获得FDA批准，作为单药疗法，用于HER2阳性（过表达/扩增）早期乳腺癌成人患者的延长辅助治疗，该药是首个获批用于这一类型乳腺癌的延长辅助疗法，具体适用于：既往已接受曲妥珠单抗辅助治疗的HER2阳性早期乳腺癌患者的延长辅助治疗。