放射碘疗法是否会增加癌症风险？

　　自19世纪40年代，放射性碘疗法（RAI）被广泛用于由Graves病、毒性腺瘤、结节性甲状腺肿引起的甲状腺功能亢进以及甲状腺癌的治疗。但有关此类治疗方法的长期安全性研究不仅数据有限并且相互矛盾，而有关RAI疗法与癌症风险的话题更是大家关注的问题。

　　2019年7月发表于JAMA Intern Med的一项研究引发了人们对于RAI治疗后癌症风险增加的担忧。但RAI疗法真的会显著增加癌症风险吗？

　　2019年7月1日，JAMA Intern Med杂志在线发表了一篇甲状腺功能亢进症患者RAI治疗与癌症死亡率相关性的研究（n=18805，平均随访26年），研究结果表明，RAI吸收剂量可能与包括乳腺癌在内的实体瘤死亡风险存在显著的剂量相关性。本项研究一经发表随引起了广泛的热议和担忧。

　　专家质疑：研究设计存在明显漏洞，对结果应谨慎解读

　　考虑到此项研究引发的热议和担忧，2019年12月，来自英国内分泌学会的专家特地发表了联合声明，认为由于试验设计中存在几项关键的漏洞，对于该项研究结果的解读应谨慎。

　　1.缺乏必要的对照组

　　在此项研究中，研究人员分析了RAI组织/器官的吸收剂量与相应肿瘤死亡率的关系，并得出其相对危险度。但在筛选人群样本时却仅纳入了RAI暴露（接受RAI或RAI联合其他治疗）人群，没有设置未接受RAI治疗的甲亢患者作为对照组，因此很难确定癌症风险的增加是由于疾病控制不力还是放射性碘本身造成的。

　　2.未控制主要混杂因素

　　专家指出，该研究并未控制主要混杂因素（如吸烟、肥胖、饮酒和其他疾病的严重程度等）对结果的影响，因此，将死亡率归因于RAI暴露显然并不能令人信服。

　　3.关键的数学模型未经验证

　　“探索组织/器官RAI吸收剂量与相应部位癌症死亡率之间的相关性”是该项研究的创新点，其中“特定部位的RAI吸收剂量”是十分重要的指标。但需要强调的是，本项研究中RAI吸收剂量数据并非参与者接受治疗期间的真实数据，而是研究人员利用“数学模型”进行推测的，而这个“数学模型”是基于前期近200例甲亢患者RAI治疗期间的相关数据构建的，并未经过验证。

　　最后专家认为，对甲亢及时、有效的控制对于改善患者长期心血管疾病和死亡风险具有重要作用。如果由于担心患癌症风险，RAI疗法被排除在治疗方案之外，对于患者来说将是不幸的。总体来说，目前的证据表明RAI疗法并没有带来过度的癌症风险。不过，对于RAI疗法长期安全性的评估（包括癌症死亡风险），同样是非常重要的。

　　Thyroid：相比ATD，RAI疗法与总体癌症风险增加之间没有相关性

　　对于甲亢，除了RAI疗法以外，临床治愈还有其他的治疗选择，如抗甲状腺药物（ATD）。因此，评估RAI治疗与ATD疗法癌症风险的差异对于临床治愈治疗方案的选择同样具有重要的意义。

　　2020年2月，于Thyroid期刊发表的一项以以色列成人甲亢人群为样本的大型回顾性队列研究表明（n=16637，平均随访时间7.27年），与ATD相比，长期来看RAI治疗与总体癌症风险增加之间没有相关性，但需要当心非霍杰金氏淋巴瘤（NHL）风险。

　　1.研究设计

　　本项研究为历史性队列研究，数据来源于Clalit医疗数据库（以色列最大的医疗服务单位，患者数据较为全面并且有效、可靠）。参与者为2002年至2015年新诊断为甲状腺机能亢进（甲亢、甲状腺结节性甲状腺肿或甲状腺良性肿瘤）的成年患者，并且接受过RAI治疗或ATD（丙硫氧嘧啶/甲巯咪唑）药物治疗，伴有恶性肿瘤、骨髓增生异常综合征、骨髓增生性疾病或器官/骨髓移植史的患者被排除在外。

　　入组时间：研究人员以首次接受ATD或RAI治疗的时间作为入组时间。出现下列任何事件，随访终止：第一次被诊断出癌症、2016年6月30日、患者死亡、注册信息终止。研究终点为入组至少一年后发生新诊断的任何癌症以及特定的癌症类型。研究人员对数据进行了分析。

　　2.参与者特征

　　经过筛选，共纳入接受不同治疗方案的成年甲亢参与者共计16637名，平均年龄51.9岁，女性占比74%，随访时间共计123166人年，平均随访时间为7.27年。16637中的2829名参与者接受RAI治疗（女性占比76.9%），这其中有1808名先接受ATD治疗后接受RAI治疗，随访初始时间以服用放射碘的日期为准。16637中的13808名患者仅接受了ATD治疗（女性占比73.3%）。

　　在接受RAI治疗的2829名患者中，2695名（95.3%）接受一次治疗，131名（4.6%）患者接受2次治疗，2名患者接受3次治疗，1名（0.006%）患者接受4次治疗。

　　3.相比ATD，RAI疗法不增加总体癌症风险

　　在总体人群中，随访期间有825名参与者被诊断出癌症，总体发病率为6.7/1000人年，与西方国家报道的癌症发病率基本一致。Cox回归分析结果表明，相比ATD治疗，RAI治疗并未增加总体癌症风险，单变量分析HR为0.99（95%CI 0.83-1.19，p=0.91），多变量分析HR为1.01（95%CI 0.83-1.21，p=0.95）。

　　4.RAI治疗或增加非霍杰金氏淋巴瘤风险

　　研究人员对乳腺癌、 结直肠癌、肺癌、甲状腺癌、胃癌等20余项癌症进行了分层分析，发现无论是在单变量分析还是多变量分析中，暴露于RAI治疗的患者非霍杰金氏淋巴瘤（NHL）的发生风险均较高（RAI治疗组：7/2829；ATD组：11/13808），其中单变量分析中达到了显著的差异性（HR 2.89，95%CI 1.12-7.46，p=0.03）。

　　RAI治疗组确诊的7例NHL患者中，2例分别于暴露后的4年和8年在颈部/胸部出现滤泡性NHL；4例分别于暴露后3年、3年、5年和7年被确诊为腹腔大B细胞淋巴瘤/或弥漫性NHL；剩下的1例经放射性碘治疗10年后确诊为Sezary综合征。

　　5.RAI治疗或与甲状腺癌风险降低相关

　　研究人员发现，相比于ATD治疗，接受RAI治疗与甲状腺癌风险降低具有临界关联性，单变量分析HR 0.50（95%CI 0.23-1.09，p=0.08）、多变量分析HR 0.45（95%CI 0.21-0.99，p=0.048）。

　　本文小结

　　之前有关RAI疗法与癌症风险增加显著相关的研究，受到了多位专家的质疑，目前尚无定论。但本项以以色列人群为样本的回顾性研究表明，至少与ATD治疗相比，长期来看RAI治疗并未增加总体癌症风险（但研究显示RAI治疗暴露或与NHL风险增加相关），未来仍需要前瞻性研究予以验证。

　　此外，研究人员还观察到，相比于ATD疗法，RAI治疗或与患者甲状腺癌的发病风险降低有关（临界关联），之前的研究可能无法评估这一点。并且，还发现95%以上接受RAI治疗的甲亢患者，只接受过一次治疗，这表明一次治疗在大多数情况下足以治愈甲亢并破坏大部分甲状腺。