CAR-T细胞治疗恶性淋巴瘤/骨髓瘤，你了解多少？

　　弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是成人非霍奇金淋巴瘤最常见的类型。在免疫化疗时代，仍有超过30%的患者无论通过二线拯救性强化疗方案，还是通过造血干细胞移植，依然没办法解决其长期生存的问题。特别是对R-CHOP方案（利妥昔单抗联合环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松）发生抵抗的DLBCL，无论其临床分期是早期，还是从基因学角度来讲是一个低危、中危分层，其最终长期生存的希望非常小。目前临床亟需寻找一些解决方案来提高这些难治患者的长期生存问题。

　　一

　　CAR-T治疗R/R-DLBCL的临床试验

　　近年来，CAR-T细胞治疗难治复发急性淋巴细胞白血病取得较大的成功，现在发展到应用于弥漫B细胞淋巴瘤也取得了不俗的成果。那么在临床上，国外有一些做得比较早的试验，现在也公布了很多数据。在这里跟大家分享几个比较大的临床试验目前的情况。

　　ZUMA研究是最早的CAR-T治疗R/R-DLBC的临床试验，采用的CAR-T细胞以CD19为靶点，以CD28为共刺激信号分子。ZUMA研究从ZUMA1一直做到现在的ZUMA9，目前到了真实世界研究阶段。其现在已经有超过295例的入组患者。通过分析这些患者前期的试验数据，我们得到了一些很宝贵的有关CAR-T治疗的经验。首先CD19和CD28偶联的CAR-T细胞，其细胞因子释放综合征（CRS）反应相对来说出现比较急，而且比较重。在这组患者中，32%的患者因为CRS反应需要进入ICU治疗。此外研究发现，对部分缓解（PR）患者再次给与同样的CAR-T治疗，不能提高疗效。

　　JULIET研究是一项国际性多中心研究，采用的CAR-T细胞以4-1BB为共刺激信号分子。研究结果发现，4-1BB共刺激信号的CAR-T治疗的不良反应似乎要比CD28共刺激分子这样的CAR-T稍微低一些。

　　回顾以上CAR-T治疗复发难治DLBC的临床试验，我们看到还有很多问题需要解决：

　　首先是复发难治患者的治疗时机，什么时候把CAR-T技术引入到患者治疗过程中，现在还需要探索；

　　第二，CAR-T的完全缓解（CR）率有待进一步提高；

　　第三是患者缓解以后，疗效的维持及缓解后治疗；

　　最后是临床处理毒性反应，也就是CRS反应的处理的经验和标准。

　　二

　　成人淋巴瘤科CAR-T治疗淋巴瘤/骨髓瘤的成果

　　目前我们开展的免疫治疗相关的研究包括：CD19-CAR-T治疗复发难治B细胞恶性肿瘤、CD19/CD22-CAR-T序贯治疗复发难治DLBCL、BCMA-CAR-T治疗复发难治多发性骨髓瘤。

　　▍患者临床特点

　　目前，成人淋巴瘤科治疗的复发难治患者中，包括DLBCL、伯基特淋巴瘤、滤泡淋巴瘤、多发性骨髓瘤。所有患者进入CAR-T治疗的时候，分期均较晚，主要以III、IV期为主。所有患者既往都经过非常多的治疗，平均化疗10个疗程左右。而更困难的是，有些患者是做过自体移植后出现复发进展，还有在外院做过CAR-T细胞治疗。总的来说，患者均接受了特别多的治疗，并且入院时大部分患者为疾病进展期，这些患者相对来说比较困难。

　　▍CAR-T治疗疗效

　　患者接受CAR-T治疗后的早期完全缓解率64%，总缓解率大概在70%左右。骨髓瘤效果明显。相对来讲，比较困难的就是治疗多次后失败且进展迅速的DLBCL和伯基特淋巴瘤，这类患者疗效欠佳。

　　▍CAR-T治疗的安全性

　　患者总体CRS的发生率为80%左右，约70%为I-II级，严重的III-IV级的CRS仅为13.20%。CRS的发生中位时间大概在第5天左右（1-11）。

　　典型病例分享

　　▍病例1：DLBCL

　　院外诊断DLBCL，非生发中心，IVB期。在院外接受多个治疗，4个R-CHOP方案后，PET评估为PR，然后加了R2-CHOP（来那度胺联合R-CHOP）和自体造血干细胞移植，PET评估是完全缓解。移植之后3个月，巩固了2个疗程的R2-CHOP，给予来那度胺维持。

　　但是患者在来我院前3个月左右就开始出现腹痛伴发热，外院就诊发现左上腹一个6.7cm x 8.4cm x 7.1cm的新发大包块，同时在双肺、左肾都有多发结节，外院考虑疾病复发，后给予GDP（吉西他滨+顺铂+地塞米松）化疗，但化疗无效，并且疾病进展。为进一步治疗来我院。

　　入院时，患者状态很差，发烧、消瘦、皮肤巩膜黄染。腹部略膨隆，血红素很低，乳酸脱氢酶偏高。我们复核了患者的病理，其病理仍是非生发中心的弥漫大B。该患者的诊断比较明确，DLBCL，非生发中心来源，IVB期；自体造血干细胞移植后复发；不全肠梗阻；消化道出血。患者现在的问题是复发难治，既往化疗强度已经足够，而现在腹部有大包块，还伴有肠梗阻和消化道出血。我们既往做CAR-T特别担心CAR-T反应有消化道大出血的风险，所以说这是治疗的一大障碍。其次，患者肺受累，肺部容易出现CRS反应，肺部咳血等肺部并发症，而且患者一般情况差，耐受性差。

　　对这个患者的治疗，不能直接开始进入CAR-T程序。我们要适当地控制其肿瘤，因为他的出血、梗阻都跟肿瘤有一定的关系。所以我们先开始治疗肠梗阻、消化道出血，设计合理的减瘤预处理方案。选择靶点之后，开展CAR-T治疗。因为这个患者是首次做CAR-T，所以我们选择了鼠源CD19-CAR-T，并在回输后处理CRS反应。经过治疗之后，患者主观症状明显改善，消化道出血、腹痛消失、饮食呼吸正常，一般状况已经改善。CAR-T 60天后PET-CT评估原发病灶清除。

　　▍病例2：多发性骨髓瘤

　　老年男性，骨髓瘤病史10年。2006年体检发现球蛋白升高，未诊治。三年后出现了腰痛，院外确诊多发性骨髓瘤IgG-KAP型。院外接受多个化疗，PAD（硼替佐米+多柔比星+地塞米松）、VAD（长春新碱+多柔比星+地塞米松）用完之后达到了CR。随后进行自体移植，来那度胺维持治疗。同时还输了8次的CIK（细胞因子诱导的杀伤细胞）。

　　2014年，疾病进展，进展之后打了PAD4个疗程之后有缓解，计划再次做造血干细胞移植，但是采集外周血干细胞失败。进展后又进行了PCD（硼替佐米+地塞米松+环磷酰胺）、PRD（那度胺+硼替佐米+地塞米松）、西达苯胺、卡非佐米、来那度胺等治疗，而且这个患者还用了CD38单抗、地塞米松和泊马度胺治疗。但是依然还是出现了腰椎占位，病理提示髓外浆细胞瘤。

　　2018年底，因为治疗过程中出现过肺部真菌感染，因胸闷胸痛行冠状动脉支架植入术。然后2月份做PET-CT，髓外的病灶在胰尾、骨头都有。2019年3月一直服用BCR2抑制剂，后因血象低停药。为进一步治疗收入我科。

　　入院查体，状态较差，轮椅推入病房。血小板较低，同时球蛋白偏高，乳酸脱氢酶偏高。外周血可见2%的浆细胞，骨髓形态可见52%的异常浆细胞，流式检测可见14.85%的异常浆细胞，表达CD269（BCMA）。二代测序提示TP53突变、KARS变异。这个患者的问题是年龄较大，一般情况差，肺部真菌感染病灶，既往多种化疗方案、放疗效果欠佳，多种免疫调节剂及CD38单抗治疗无效。

　　针对该患者，我们给予了减量预处理化疗。同时对于这种老年患者，我们既往经验是BCMA-CAR-T的CRS反应较重。分别在第1天和第14天分两次进行CAR-T回输。输完之后，患者CRS反应只有1级，主要是发热。回输30天和46天时，评价疗效。在CAR-T回输30天，IgG和CAR靶点都已经降到正常。30天骨穿，骨髓里的浆细胞已经全部都开始转阴了。PET-CT检测发现患者髓外病变清除。

　　小结

　　未来我们需要探索和解决的问题：

　　第一是CAR-T治疗前对于一些肿瘤负荷比较重的患者，直接进行CAR-T治疗效果欠佳，需制定个体化治疗策略；

　　第二是多靶点和多结构的CAR-T的联合序贯的应用，进行更好的组合；

　　第三，对于维持治疗来讲，我们现在更倾向于提高微小残留病（MRD）的监测，在监测情况下探讨患者的维持治疗的策略。