HER2阳性乳腺癌脑转移系统治疗新进展，你都了解吗？

　　2019年国际乳腺癌重量级学术活动的“收官之作”——第42届圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）于12月10日-14日在美国盛大举行。在本次会议中，来自Dana-Farber癌症研究所的Nancy U. Lin教授对HER2阳性乳腺癌脑转移系统治疗的现状及进展做了精彩汇报！

　　乳腺癌患者脑转移发生率居高不下

　　在临床诊疗中，乳腺癌脑转移很常见，约有50%的HER2+转移性乳腺癌（MBC）、25%-50%转移性三阴性乳腺癌（TNBC）、10%-15%雌激素受体（ER）阳性MBC会发生脑转移。尽管乳腺癌的辅助治疗有了很大的进步，但中枢神经系统（CNS）转移的发生率仍居高不下。对于HER2+的乳腺癌患者来说，随着抗HER2靶向药的不断问世，这部分患者的治疗效果明显改善，生存期得以延长，但脑转移的发生率也随之升高。

　　因此，在HER2+乳腺癌患者的诊疗过程中，我们不能忽视CNS的发生。预防及控制CNS的发生主要可以从两个方面入手，在辅助治疗中加入预防治疗药物和在晚期转移性乳腺癌中进行预防及针对性治疗。

　　HER2+乳腺癌脑转移的治疗现状

　　对于乳腺癌脑转移患者，全脑放疗（WBRT）及立体定向放射外科治疗（SRS）是常用有效的治疗手段，但后续缺乏有效的维持药物。

　　目前针对HER2+乳腺癌脑转移的治疗靶向药物主要有拉帕替尼、来那替尼（Neratinib）、Tucatinib、曲妥珠单抗及T-DM1。拉帕替尼作为单一治疗药物作用不佳，CNS客观缓解率（ORR）只有6%。拉帕替尼+卡培他滨联合治疗已有多个临床试验证实其有效性，在预先接受过放疗的病人中，CNS的ORR约为20%-38%；其中2013年发表于《柳叶刀肿瘤》的一项研究显示在未接受放疗的HER2+乳腺癌脑转移病人中，拉帕替尼+卡培他滨治疗的CNS ORR可达66%。

　　TBCRC 022临床试验

　　一项TBCRC 022研究探讨了来那替尼联合化疗治疗HER2+乳腺癌脑转移的有效性和安全性。该II期非随机、非盲、三组平行研究入组患者49例，其中37例之前未接受过拉帕替尼治疗（3A组），12例接受过拉帕替尼治疗（3B组）。

　　结果显示，3A组、3B组的CNS ORR分别为49%、33%，中位无进展生存（PFS）分别为5.5个月和3.1个月，中位总生存（OS）分别为13.3个月和15.1个月。该研究结果表明，来那替尼＋卡培他滨对于难治性HER2+乳腺癌脑转移患者有效。

　　HER2 CLIMB临床试验

　　Tucatinib是近年来HER2治疗领域令人关注的一个药物。Tucatinib是高选择性口服小分子激酶抑制剂，耐受性良好。一项关于“Tucatinib+卡培他滨+曲妥珠单抗”治疗HER2+乳腺癌脑转移的I期试验结果显示出较好的抗肿瘤活性，患者的CNS ORR 为42%，而且毒性反应也较低。

　　HER2 CLIMB研究是一项随机、双盲临床试验，旨在评估Tucatinib+卡培他滨+曲妥珠单抗治疗HER2+转移性乳腺癌患者的疗效和安全性。入组患者按2：1随机分到Tucatinib+卡培他滨+曲妥珠单抗联合用药组与卡培他滨+曲妥珠单抗+安慰剂（Pbo）方案组。所有入组患者先前接受过曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和T-DM1治疗，约47%的患者存在脑转移。

　　研究结果发现，Tucatinib+卡培他滨+曲妥珠单抗组和卡培他滨+曲妥珠单抗+安慰剂组患者的1年PFS率分别为33%和12%，两组的中位PFS分别为7.8个月和5.6个月，Tucatinib+卡培他滨+曲妥珠单抗方案表现出更优的疗效（HR=0.54，95%CI 0.42-0.71，p<0.00001）。

　　重要的是，在亚组分析中，对于脑转移患者，接受Tucatinib+卡培他滨+曲妥珠单抗联合用药也明显降低了患者的疾病进展或死亡风险。Tucatinib已被FDA授予治疗乳腺癌脑转移患者的孤儿药资格。

　　正在开展的治疗相关研究

　　其他研究包括正在进行的PATRICIA II期临床试验，该试验将CDK4/6抑制剂哌柏西利与高剂量曲妥珠单抗联合用于 HER2+乳腺癌脑转移患者的治疗。

　　另外，先前的基础研究显示T-DM1更够延长CNS移植瘤小鼠的生存；一项I期临床试验显示Tucatinib+T-DM1可改善乳腺癌脑转移患者的生存，CNS ORR为36%；最近发起的HER2CLIMB-02临床试验也旨在验证T-DM1±Tucatinib在乳腺癌脑转移患者中的治疗有效性。

　　而另一项TBCRC 022（cohort 4）也在探索来那替尼+T-DM1治疗HER2+乳腺癌脑转移患者的有效性及安全性。

　　乳腺癌脑转移的预防治疗

　　我们都知道，阿来替尼可预防ALK+非小细胞肺癌（NSCLC）患者脑转移的发生，目前预防乳腺癌脑转移的相关临床研究也在开展，一部分试验也取得了一定的预防效果。

　　总结及展望

　　1. 抗HER2相关的靶向药物如拉帕替尼、来那替尼、Tucatinib、曲妥珠单抗单药或与化疗组合的治疗方案在治疗HER2+乳腺癌脑转移取得一定的成功，但疗效还有进一步提升的空间。

　　2. 目前，CNS预防治疗相关临床试验得到的数据缺乏强有力的证据支持，能够有效穿透血脑屏障的药物是提高脑转移治疗效果的关键。

　　3. 在未来药物研发方面，优化增强HER2抗体透过血脑屏障的能力对控制CNS十分重要，有效的利用临床前模型来更好的指导药物治疗。

　　4. 在临床试验设计方面，希望能纳入更多的新发或进展的脑转移患者，严格评估这部分患者的生存预后，新的靶向药物的联合应用可能会给CNS患者带来更多获益。