浸润性乳腺癌保乳术后，哪些患者可省略放疗？

　　对于某些浸润性乳腺癌患者，有效的外科手术和全身疗法治疗乳腺癌足矣，而无需进行辅助放疗；但是，对于另一些患者而言，当前的多模式疗法并不能有效防治疾病复发和/或进展。那么，究竟哪些浸润性乳腺癌患者可在保乳术后省略放疗呢？

　　2019年12月10-14日，第42届圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）在美国得克萨斯州圣安东尼奥召开。本次大会上，针对浸润性乳腺癌保乳术后省略放疗的指导决策，美国密西根大学Corey Speers作了题为“Guiding decision to omit radiation after breast conserving surgery for invasive breast cancer——Where are we now and where are we going？”的精彩报告。

　　Speers介绍，早在2005年，早期乳腺癌临床试验协作组（EBCTCG）在《Lancet》发表的一项荟萃分析显示，在 6000余名接受保乳手术的女性中，辅助放疗可使复发或死亡的相对风险降低2/3，但仍有10%患者发生复发；此外，70%患者不需要额外放疗。

　　根据常规临床病理参数定义，多达40%预后不良的乳腺癌患者无需辅助放疗即可保持无疾病状态。但是，关于淋巴结阴性（LN-）患者的辅助放疗获益结果不一：有些患者接受辅助放疗后仍发生复发（10%），另一些患者通过局部放疗则痊愈了（60%~70%）。

　　那么，有哪些分子标记可预测患者预后和治疗获益，进而帮助指导治疗决策呢？

　　对化疗有预测价值的分子标记能否用于放疗？

　　随着OncotypeDx、MammaPrint、ProSigna等分子标记的发现，早期乳腺癌是否需要辅助化疗的决策得到了彻底改变。这些分子标记是否也可有效预测乳腺癌放疗患者的预后和治疗获益？是否可帮助识别无需辅助放疗的患者？

　　▍Oncotype Dx对淋巴结阴性患者局部复发的预测：

　　Oncotype DX乳腺癌复发评分（RS）是基于16个癌症相关基因和5个参考基因的复发预测指标。2010年，EP Mamounas等发表在《Journal of Clinical Oncology》上的分析纳入来自NSABP B-14和NSABP B-20研究的患者，评估LN-、雌激素受体阳性（ER+）乳腺癌患者的RS与局部复发（LRR）风险之间的关联。

　　结果显示，在接受他莫昔芬治疗的患者中，LRR与RS风险组显著相关：低RS（<18）患者的10年LRR率估计为4%，中等RS（18~30）者为7.2%，高RS（> 30）者为15.8%。在安慰剂治疗患者以及化疗联合他莫昔芬治疗患者中，RS与LRR也显著相关。

　　▍Oncotype Dx对淋巴结阳性患者局部复发的预测：

　　2017年，EP Mamounas等发表在《Journal of the National Cancer Institute》上的研究显示，接受辅助化疗和内分泌治疗的ER+/LN+患者中，RS与LRR显著相关：低、中、高RS患者的10年累计LRR发生率分别为3.3%、7.2%、12.2%。

　　对于接受乳房切除术的患者，1~3个阳性淋巴结患者的RS与LRR风险无显著关联，但是≥4个阳性淋巴结患者的RS与LRR风险显著相关：低、中、高RS患者的10年累计LRR发生率分别为5.5%、9.6%、23.5%。这意味着，对于有≥4个阳性淋巴结的低RS患者，乳房切除术后可能不需要放疗，以避免过度治疗。

　　放疗特异性分子标记

　　针对浸润性乳腺癌的放疗特异性分子标记包括：Danish Breast Cancer Group （DBCG-RT）、放疗敏感性指数（RSI）、放疗敏感性和免疫基因标记、放疗敏感性分子标记（RSS或Radiotype Dx）和辅助放疗强化分类器（ARTIC）。

　　▍Danish Breast Cancer Group （DBCG-RT）可识别放疗获益人群：

　　Trine Tramm等基于丹麦乳腺癌协作组（DBCG82bc）队列，识别并验证了预测乳房切除术后放疗（PMRT）获益的DBCG-RT基因图谱。研究成果于2014年发表在《Clinical Cancer Research》上。

　　根据DBCG-RT基因图谱，研究者将191例患者分为“高LRR风险”和“低LRR风险”组。进一步分析发现，PMRT可显著降低“高LRR风险”组患者的LRR风险，但没有降低“低LRR风险”组患者的LRR风险。

　　结果表明，DBCG-RT可能为PMRT提供一种个体化的治疗方法：识别从PMRT获益的高LRR风险患者，以及不能从PMRT获益的低LRR风险患者。

　　▍RSI可识别放疗抵抗人群：

　　RSI是基于10个特异性基因（AR、cJun、STAT1等）表达而评估放疗敏感性的分子标记，已在3个独立数据集（直肠，食道和头颈部）中进行了临床验证。

　　AS Eschrich等在两个乳腺癌数据集（Karolinska和Erasmus）中评估RSI的效能。结果发表于2012年《Clinical Cancer Research》上。

　　在Karolinska数据集中，在手术+放疗组，RSI预测为放疗敏感（RS）的患者与放疗抵抗（RR）患者相比，5年无复发生存（RFS）率显著改善（95% vs 75%）。然而，在单纯手术组，RS与RR患者之间的RFS率没有明显差异（71% vs 77%）。

　　同样，在Erasmus数据集中，接受手术+放疗的RS患者与RR患者相比，5年无远处转移生存（DMFS）率显著改善（77% vs 64%），但未接受RT的RS 与RR患者之间的DMFS率没有明显差异（80% vs 81%）。结果表明，RSI可识别放疗获益的患者，但对非放疗患者无预后或预测作用，这与RSI具有放疗特异性相一致。

　　ER+和ER-乳腺癌患者具有不同的生物学特性，RSI是否对ER +和ER-患者的预后具有同等预测作用。亚组分析显示，接受RT治疗的ER+亚组，RS患者的5年DMFS率显著高于RR患者（81% vs 61%）。然而，在接受RT治疗的ER−亚组，RS和RR患者之间的DMFS率没有明显差异（71% vs 70%）。结果提示，RSI对ER +患者有预测作用，但对ER-患者无预测作用。

　　此外，Torres-Roca JF等的研究显示，通过分子分型与RSI，可识别“三阴性、放疗抵抗”患者，其保乳术后的局部复发风险最高。结果提示，RSI和分子亚型的结合可为乳腺癌患者提供基于放疗的决策。研究结果发表于2015年《International Journal of Radiation Oncology Biology Physics》。

　　▍放疗敏感性和免疫基因标记可识别放疗获益和抵抗人群：

　　Cui Y等的研究开发并验证了基于抗原加工和呈递的免疫标记。研究还显示，结合放疗敏感性和免疫标记可潜在识别最可能从放疗获益的患者。研究结果发表于2018年《Clinical Cancer Research》。

　　整合放疗敏感标记和免疫标记进行分层分析发现，在放疗敏感、免疫有效（radiation-sensitive and immune-effective）组，接受放疗患者的疾病特异性生存（DSS）显著优于未接受放疗患者（P=0.022，HR=0.43）。相反，在放疗抵抗、免疫缺乏（radiation-resistant and immune-defective）组，接受放疗患者的DSS较未接受放疗患者更差（图6B，P=0.045，HR=1.69）。

　　▍ARTIC可识别放疗获益和抵抗人群：

　　Sjöström M等开发了ARTIC（最终的模型包含27个基因和患者年龄），并在SweBCG91-RT验证队列中验证了ARTIC对LRR的预测作用。研究结果发表于2019年《Journal of Clinical Oncology》。

　　结果显示，在低ARTIC评分组，患者可从放疗获益（HR 0.33，P<0.001），接受放疗患者的10年LRR累计发生率显著低于未接受放疗患者（6% vs 21%，）。然而，在高ARTIC评分组，患者从放疗获益很少（HR 0.73，P=0.23；未接受放疗和接受放疗患者的10年LRR累计发生率为：25% vs 32%）。

　　ARTIC可有效预测接受放疗患者的LRR（HR 3.4，P<0.001），也可预测放疗获益（P interaction= 0.005）。

　　目前，一些关于按基因组分层省略放疗的临床试验正在开展（Genomically stratified ongoing clinical trials for radiation omission）。相信，对分子标记的不断研究，将为乳腺癌个体化放疗带来广阔前景。