幽门螺杆菌根除后，还是得了胃癌，它有什么特点？

　　幽门螺杆菌（Hp）根除可减少胃癌的发生。然而，即使接受根除Hp治疗的患者逐年增加，除菌后胃癌的发生仍然在不断增长。2018年，日本学者Satoki Shichijo在其文章“Characteristics and predictors of gastric cancer after Helicobacter pylori eradication”中，回顾了Hp根除后原发胃癌发展的特点和预测因素，报道了其在内镜、组织学、分子学等方面的特征。我们前去一探究竟！

　　一 胃癌和Hp有何种关系？

　　胃癌是最致命的恶性肿瘤之一，平均全世界每年会发现大约100万例。内镜检查是早期诊断胃癌的方法之一。它不仅通过诊断，而且通过其治疗特性，改变了胃癌的治疗方法，提高了预测水平。Hp被公认为胃癌第Ⅰ类致癌物，这一致病菌的发现极大地改变了胃癌的形象，从一种隐源性毁灭性疾病转变为一种传染性、可预测性和可预防的疾病。

　　最初在消化性溃疡患者中明确了Hp的发病机制。Hp诊断程序和抗生素的发展大大提高了消化性溃疡的治疗率。对Hp的进一步研究也揭示了其与慢性胃炎和胃癌的发病机制，并且早期研究表明，Hp感染增加了胃癌的风险。具体而言，Hp感染可引起非萎缩性胃炎、萎缩性胃炎、肠上皮化生、异型增生和肠型胃癌等组织学改变。

　　基于这些发现，其他研究也证实了Hp的根除对预防胃癌的作用。尽管Hp根除对预后的影响尚未明确，但Hp的根除将减少胃癌的发生。

　　但胃癌也会在根除Hp的患者中发生。从根除到发生癌症的时间从几个月到10年以上不等，因此，高危人群的识别是一个重要的临床治愈问题。

　　本文的目的是总结Hp根除治疗后胃癌的发展特点，并对原发性胃癌的预测因素进行了探讨。研究结果有利于建立一个正确的除菌后患者的随访机制。

　　二 Hp根除后胃癌的内镜特征

　　1 凹陷性病变

　　Hp根除后的胃癌内镜下最显著的特点之一是它的凹陷型表现。Kamada等人报道了Hp根除患者中发现的20例胃癌中，溃疡型占90%（18例）。在最近和相对较大倾向评分匹配的内镜下黏膜下剥离病例的研究中，81%（78/96）的Hp根除后的早期胃癌患者为凹陷型，而Hp阳性患者中凹陷型仅为53%。许多其他的研究，包括病例报导或病例对照研究也表明在根除Hp的病例中，凹陷型或溃疡型胃癌（0-Ⅱc）占优势。

　　2 胃炎样表现

　　Hp根除后胃癌的另一个重要特征是其胃炎样表现。Kobayashi等人最先报导了这一点。放大内镜窄带成像下的“胃炎样”表现为均匀的乳突和/或管状凹陷，边缘白色，微血管规则或不清晰，分界不清，与邻近的非癌性黏膜相似。这些表型特征或变化使除菌后胃癌的诊断变得更加困难。

　　事实上，据报道，染色内镜的使用并未提高除菌后胃癌诊断的可靠性。除菌后胃癌的胃炎样内镜特征与被称为“非肿瘤性上皮”的组织学特征相关。

　　3 其他方面

　　在根除Hp的病例中，肿瘤的直径可能较小。Yamamoto等人报导了，成功根除Hp后检测到的胃癌平均直径小于未根除的、年龄、性别和癌症深度相匹配的对照组。

　　三 Hp根除后胃癌的组织学特征

　　1 肠型胃癌

　　研究者曾经对573例Hp根除病例进行一项队列研究。在观察期间的6.2±4.8年中，我们在幽门螺旋杆菌根除患者中发现了21例原发性胃癌。在这21例胃癌中，肠型胃癌20例(95%)，然而仅一例为弥漫型胃癌。我们推测根除Hp可能更会导致肠型胃癌的形成。

　　2 非肿瘤性上皮

　　这种组织学特征最初是在一项评估Hp根除后胃肿瘤的组织学变化的研究中描述的。将除菌后常出现在胃癌表面的非肿瘤上皮命名为低度异型性上皮(ELA)。

　　在27例胃癌患者中，有22例在成功除菌后检测到ELA，其中胃型黏液蛋白表达频繁。有研究者将根除Hp后发现的59例肿瘤与感染Hp后发现的152例肿瘤进行了比较，发现非肿瘤上皮与肿瘤的组织学长度相比，根除组为8%，感染组为0%。

　　3 其他方面

　　Ki67染色是细胞增殖的分子指示剂，根除Hp组的Ki67指数低于非根除组。另一项研究调查结果显示，在Hp根除后的胃癌患者中，MUC2和Wnt5a的表达显著降低。

　　四 Hp根除后原发性胃癌的预测因素

　　在这一部分中，研究者总结了Hp根除后胃癌发展的危险因素。研究调查了患者的“特征”、“内镜特征”和Hp根除后与胃癌相关的组织学发现。

　　1 除菌前萎缩程度

　　在Hp感染的病例中，内镜下的重度萎缩是原发性胃癌发展的危险因素。对于Hp已经根除的患者，研究调查了1674例Hp根除后消化性溃疡患者胃癌发生的危险因素。

　　在Hp根除术后的平均5.6年的随访期间，他们在发现了28例胃癌患者，平均年龄为51岁。根除前严重内镜胃萎缩的患者（定义为Kimura-Takemoto分类O2和O3），与轻度（C1和C2）和中度（C3和O1）萎缩患者相比，患胃癌风险增加（每年0.62%）。

　　研究者还对内镜下的萎缩程度对胃癌的预测进行了研究。多变量分析显示，组织学肠上皮化生和严重的内镜萎缩是胃癌发展的独立危险因素。

　　与没有萎缩或轻度萎缩型患者（C1-C2）相比，根除型胃癌患者中的O2或O3型发生胃癌的风险是其9.3倍。即严重的内镜下萎缩表现与患者根除Hp后发生的胃癌相关。

　　2 组织学肠上皮化生

　　有人认为肠上皮化生先于胃癌的发展，尤其是肠型胃癌。一些观察性研究表明，背景胃组织中存在肠上皮化生，表明伴随或发展为胃癌的风险较高。

　　如上所述，研究者分析了573例Hp根除后基于内镜检查的监测病例，其中21例为胃癌患者。在根除之前，研究人员利用胃窦和胃体活检行病理学检查评估了患者是否有肠上皮化生、中性粒细胞浸润，以及萎缩的程度。

　　根据组织学上皮化生分布情况，将患者分为三组。单变量分析显示，与无肠上皮化生组相比，局限于胃窦的化生组患者的患癌风险增加4.5倍，而胃体中的化生组患者的风险增加7.6倍。多变量分析显示，组织学肠上皮化生是胃癌发生的独立危险因素。

　　3 长期使用PPI

　　有研究报导，基于香港地区的健康数据库，长期使用PPI与Hp根除治疗后受试者的胃癌风险增加相关。

　　在2003年至2012年间接受克拉霉素的三联疗法的符合条件的63397名患者中，2015年之前发生了153例胃癌。随着PPI使用持续时间的延长（使用时间大于1、2、3年的危害比分别为5.0、6.7和8.3），其风险也增加了。

　　对于这个话题许多研究人员有相同或者相互矛盾的报导，因此，在达成共识之前，这个话题仍然需要更多的研究，但是临床治愈医生应该在将来的胃癌风险评估研究考虑到PPI的使用。

　　4 十二指肠溃疡

　　与Hp感染相关的内镜诊断被证实为胃癌发展的风险或保护因素。在Hp持续感染队列中，十二指肠溃疡患者胃癌发展的风险降低（十二指肠溃溃疡患者275例中0例，其他疾病为971例中36例）。

　　Kamada曾报导，在除菌治疗后的患者中，654名十二指肠溃疡患者未发生胃癌，其中胃溃疡、萎缩性胃炎、内镜下早期胃癌切除术后患者分别为12/575（2.1%）、2/453（0.4%）、6/105（5.7%）。这些报告表明，接受根除Hp治疗的十二指肠溃疡患者与那些因其他Hp相关性疾病而接受根除Hp治疗的患者相比，将来患胃癌的风险降低。

　　小  结

　　根据研究结果，建议对根除Hp的高危患者，如胃镜下重度萎缩性胃炎(O2或O3)或根除前组织学上的肠上皮化生患者，每年进行内镜监测。在根除Hp后因任何原因需要PPI治疗的患者也应该每年进行一次胃癌监测。

　　然而，对于其他相对低风险的根除患者，如轻度萎缩或不伴有化生的患者，很少有证据提出适当的监测方案。新的研究、新的模式和新的概念将建立一项适用于所有根除Hp病例的原发性胃癌监测计划，并根据其癌症风险进行分层。

　　参考文献：Shichijo S ， Hirata Y . Characteristics and predictors of gastric cancer after Helicobacter pylori eradication[J]. World Journal of Gastroenterology， 2018， 24(20)：2163-2172.