结肠癌辅助治疗后，如何识别复发高风险患者？

　　Ⅲ期结肠癌：化疗后循环肿瘤DNA分析可识别复发高风险患者；点亮CRC无化疗治疗希望的BEACON试验结果遭质疑？ 幽门螺杆菌感染后患胃癌的危险因素有哪些？

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　　Ⅲ期结肠癌：化疗后循环肿瘤DNA分析可识别复发高风险患者

　　对于Ⅲ期结肠癌患者，辅助化疗可通过消除微小残留病变来预防复发。但是，目前尚不能确定哪些患者在完成标准辅助治疗后仍有很高的复发风险。

　　澳大利亚 Walter and Eliza Hall医学研究所Jeanne Tie的一项前瞻性研究发现，化疗后循环肿瘤DNA（ctDNA）分析可识别复发风险高的Ⅲ期结肠癌患者，而术后ctDNA是有前景的Ⅲ期结肠癌预后标志物[1，2]。研究结果近日发表于《JAMA Oncology》。

　　研究者表示，支持在这一复发高风险人群（可能从其他治疗中受益）中进行新药临床试验，从而为其带来更多选择。

　　■ 研究细节

　　在该项多中心、基于人群的队列研究中，从2014年到2017年，研究人员前瞻性招募了100例新诊断Ⅲ期结直肠癌且行R0切除的患者，这些患者在术后接受了6个月辅助化疗（基于奥沙利铂方案或氟嘧啶单药）。

　　在纳入最终分析的96例患者（3例因Ⅳ期疾病而排除，1例因术后血液样本问题而排除），测序分析了15个常见结直肠癌突变基因，并鉴定了其体细胞突变。

　　主要终点为检测ctDNA水平和无复发生存时间（RFI）。

　　结果显示，在96个术后样本中，有20个（21%）可检测到ctDNA（ctDNA阳性）。在88个化疗后样本中，有15个（17%）可检测到ctDNA。

　　术后ctDNA阳性与复发风险增加相关；术后ctDNA阳性患者中，3年RFI事件比例为47%，而无法检测出ctDNA（ctDNA阴性）患者为76%。

　　化疗后ctDNA状态与RFI密切相关；化疗后ctDNA阳性患者3年RFI事件比例为30%，而ctDNA阴性患者为77%。

　　调整已知临床病理危险因素后发现，术后ctDNA状态与RFI独立相关性最强（HR 7.5，P <0.001）。

　　■ 述评

　　在同期述评中，美国马里兰州健康科学统一服务大学Harry Burke和休斯顿MD安德森癌症中心Scott Kopetz表示，在实施具有治愈意图的疗法后，患者和医生都会想到一个关键问题：癌症能治愈吗？不幸的是，由于目前的监测标准存在一定局限性，因此，无法确定所有的肿瘤细胞都已被根除，无法确保治愈。

　　Burke和Kopetz指出，术后可检测到ctDNA的存在，可能意味着这些患者不能从辅助化疗获益。然而，当前的研究确定了一个患者亚组，即术后可检测到ctDNA，但化疗后有较长的无病期且可潜在治愈的患者，这是一条非常有价值的信息。

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　　点亮CRC无化疗治疗希望的BEACON试验结果遭质疑？

　　最近报道的BEACON试验表明，对于BRAF V600E突变型转移性CRC患者，与传统化疗相比，三联靶向治疗方案（BRAF抑制剂Encorafenib、MEK抑制剂Binimetinib和EGFR抑制剂西妥昔单抗）显著改善总生存（OS）。BEACON试验结果最早在世界胃肠癌大会（WCGC）上公布，现已在《新英格兰医学杂志》上正式发表[3]。

　　因该试验结果可能改变临床实践，其广受胃肠道癌症专家称赞，但是，同时也遭受了直言不讳的肿瘤学评论家的严厉批评[4]。

　　■ 评论

　　在WCGC上，该研究的主要研究者、美国得克萨斯大学安德森癌症中心Scott Kopetz评论说：“该研究是在前瞻性生物标志物定义亚组（BRAF V600E突变CRC患者）中，证实无化疗的靶向治疗方案可带来生存获益的第一个证据。”

　　Kopetz指出，该三联疗法用于治疗转移性CRC已被写入美国国家综合癌症网络（NCCN）指南。

　　在最近的Medscape视频评论中，英国牛津癌症中心David Kerr认为，BEACON试验结果将改变临床实践。

　　但是，这项研究遭到了美国俄勒冈健康与科学大学Vinay Prasad的严厉批评。Prasad在他的播客（podcast）上称，BEACON试验是一项“报告最差的随机对照试验”，原因是：其未能提供基本信息、对照组方案的选择详细信息，以及对原始公布的方案多次修改等。

　　Prasad指出，BEACON试验存在“很多缺陷”。比如，选择西妥昔单抗（该治疗对BRAF V600E突变CRC没有作用）作为对照治疗，没有阐述清楚对照组接受两种治疗选择的患者比例分别是多少。另外，该试验中没有患者的完整纳入和排除标准。

　　Prasad还指出，关于从转移性疾病诊断到入组的时间，入组前患者存活了多长时间，以及签署研究协议前后的治疗方法，均未阐明。

　　Prasad表示，应对发表的BEACON试验文章 “深入审查”。该文章读起来更像是新闻稿，而不是科学文章，并且它没有回答读者想知道的基本问题。

　　■ 研究结果细节

　　BEACON是一项开放标签的3期临床试验，纳入665例先前接受一种或两种治疗方案后疾病进展的BRAF V600E突变转移性CRC患者。患者被分为三组：一组接受三联靶向治疗（Encorafenib、Binimetinib和西妥昔单抗），一组接受双联靶向治疗（Encorafenib+西妥昔单抗），第三组（对照组）接受标准化疗[医生选择的西妥昔单抗+伊立替康，或西妥昔单抗+FOLFIRI（亚叶酸、氟尿嘧啶和伊立替康）]。

　　结果显示，三联疗法组的中位OS为9.0个月，对照组为5.4个月[死亡风险比（HR）为0.52，P<0.001 ]。双联疗法组的中位OS为8.4个月。

　　三联疗法组的客观缓解率为26%，而对照组为2%（P<0.001）。双联疗法组客观缓解率为20%，也显著高于对照组（P<0.001）。

　　在安全性方面，三联疗法组中3级或更高级别不良事件发生率为58%，双联疗法组为50%，对照组为61%。

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　　幽门螺杆菌感染后患胃癌的危险因素有哪些？

　　美国一项纳入371，813例幽门螺杆菌感染患者的回顾性队列研究显示，少数民族和吸烟者患胃癌的风险明显更高。若成功根除幽门螺杆菌，可降低患胃癌风险[5]。

　　■ 研究细节

　　幽门螺杆菌感染是胃癌发生的重要危险因素。研究者从美国退伍军人健康管理局（Veterans Health Administration）收集了自1994年1月至2018年12月诊断为幽门螺杆菌感染的患者（371，813例，中位年龄为62岁，92.3%为男性）的数据，旨在评估检出幽门螺杆菌后远端胃腺癌的发生率和危险因素。

　　主要研究终点为在检出幽门螺杆菌感染后30天或更长时间内远端胃腺癌的诊断情况。研究者通过竞争性风险分析进行了事件调查（在发生癌症前死亡为竞争性风险）。

　　结果显示，幽门螺杆菌感染后5年、10年和20年的胃癌累计发生率分别为0.37%、0.5%和0.65%。

　　与胃癌相关的因素包括检出幽门螺杆菌感染时的年龄较大[亚组风险比（SHR）1.13，P<0.001]、黑人/非裔美国人（SHR 2.00）、亚裔（SHR 2.52）、西班牙裔或拉丁裔（SHR 1.59，P<0.001）、吸烟史（SHR 1.38，P<0.001）。

　　与男性相比，女性患胃腺癌的风险显著降低（SHR 0.52，P<0.001）；对于基于血清抗体阳性检测出幽门螺杆菌感染的患者，其患癌风险也较低（SHR 0.74，P=0.04）。

　　对于接受幽门螺杆菌感染治疗的患者，其患胃癌的风险仍然较高（SHR 1.16，P=0.51）；但是，对于治疗后证实幽门螺杆菌根除的患者，其患胃癌风险降低（SHR 0.24，P<0.001）。