直肠癌的辅助放化疗，加法还是减法？

　　对于中晚期直肠癌患者来说，同步放化疗是较为常见的治疗手段。近几年，直肠癌的治疗方式正在不断发展，但辅助放化疗的作用却难以界定。在第22届全国临床肿瘤学大会暨2019年中国临床肿瘤学会（CSCO）学术年会上，来自华中科技大学附属同济医院的袁响林教授详细讲解了辅助放化疗在直肠癌中的作用。

　　为了探索如何提高疗效，改善直肠癌患者的生活质量和全直肠系膜切除术(total mesorectal excision，TME)手术质量，尽可能保留患者器官功能，研究者们一直在直肠癌的辅助放化疗方面进行“加法”和“减法”的尝试。

　　辅助化疗的“加法”是否可行？

　　在2019版CSCO指南中，结肠癌的治疗策略推荐围手术期化疗6个月。对于已行术前新辅助放化疗（CRT）的患者，总辅助治疗时间推荐为6个月。对于接受CRT且术后病理显示退缩程度大于ypStageⅡ期的患者，与患者充分沟通后，可考虑氟尿嘧啶类单药辅助化疗。可见，辅助化疗在结肠癌中的作用已经明确，但其在直肠癌中的作用尚未明确。

　　辅助化疗，做还是不做？在之前的诸多研究中，加入辅助化疗都呈现阴性的结果，患者总生存期（OS）及远处复发率未得到改善，袁响林教授表示，研究结果呈现阴性的原因可能是患者辅助化疗的依从性较低。

　　来自韩国的ADORE研究是一项随机对照II期研究给辅助化疗的加法带来了希望。该研究旨在探讨对于病理分期为ypII-III期的患者，新辅助放化疗后，术后加奥沙利铂、亚叶酸钙和5-氟尿嘧啶（FOLFOX）方案辅助治疗对比5-氟尿嘧啶和亚叶酸钙（FL）方案辅助治疗的获益情况。主要研究终点是DFS。

　　该研究结果显示，对于分期为ypII-III期的患者，直肠癌新辅助放化疗后，术后行FOLFOX辅助治疗的效果优于FL辅助治疗效果，FOLFOX辅助治疗明显改善了患者DFS。

　　ADORE研究证实了在直肠癌患者辅助治疗中加入奥沙利铂可以获益，确定了FOLFOX方案在直肠癌辅助治疗中的价值，同时也证实了在辅助治疗中加入化疗的可行性。

　　新辅助治疗“加法”的探索

　　在直肠癌治疗的CRT中做“加法”可以改善患者的生存质量吗？袁响林教授从增加短程化疗、增加全身化疗、增加化疗药物以及增加靶向和免疫治疗几个方面进行了讲解。

　　Plish Ⅱ期研究证实，短程序贯化疗可作为有切缘风险晚期直肠癌（cT4或固定cT3期）的新标准治疗选择。同时RAPIDO研究和STELRA研究结果也显示在新辅助治疗时加入短程化疗效果不劣于常规化疗手段。

　　那么，患者进行同步放化疗前、全身化疗序贯或者TME手术前加入辅助化疗，效果如何？在Memorial Ⅱ期研究中，患者加入全身化疗后再手术，病理完全缓解（pCR）率可达到38%，且晚期直肠癌患者获益更明显。此外，Memorial的回顾性研究显示，将化疗放在同步放化疗之前，全程新辅助治疗（TNT）组的完全缓解（CR）率达到36%，研究结果令人振奋。

　　袁响林教授表示，虽然同步放化疗、全身化疗序贯、TME手术前加入化疗在改善肿瘤退缩方面有所获益，但是目前还需要数据来证实患者OS是否获益，且诱导和巩固化疗的优劣有待进一步证实。

　　在CRT同期增加化疗药物奥沙利铂或伊立替康一直存在争议。虽然在FOWARC研究中证实了加入奥沙利铂对患者pCR有所改善（14.3% vs 28%），但更多的研究表明，加入奥沙利铂后，患者的pCR并未得到改善，且奥沙利铂的毒性较大。但是来自某研究机构（暂未发表）的数据显示，CRT同期增加化疗药物奥沙利铂后，患者的pCR率可以达到34%。

　　那么CRT同期加入伊立替康效果如何呢？CinClare研究证实了伊立替康在直肠癌新辅助治疗中的作用。该研究对比了术前放化疗序贯伊立替康和正常的新辅助治疗的效果，中期数据显示，伊立替康组和对照组的pCR率分别为33%和17%，证实了CRT同期加入伊立替康的可行性。这项研究也得到了国外学者的认可和期待。

　　此前，在TME前同步放化疗加入靶向药物西妥昔单抗、贝伐单抗等研究均未能成功。但是GEMCAD 1402 随机Ⅱ期临床试验却发现，在手术治疗前，放化疗同时序贯阿帕西普可以改善高危直肠癌患者的pCR率，其中阿帕西普组的pCR为22.6%，对照组的pCR为13.8%。

　　NRG-GI002是一项Ⅱ期直肠癌临床研究，入组患者采用全身化疗+同步放化疗+/- 维利帕尼+手术的治疗模式；遗憾的是该研究取得了阴性结果，其原因可能是入组患者未进行精准筛查。

　　在VOLTAGE研究中，局部进展期直肠癌患者在新辅助放化疗后序贯纳武单抗免疫治疗。根据CD8/eTreg比值和PD-L1表达综合分析显示，pCR率达到43%，该研究对新辅助放化疗增加免疫治疗具有一定的指导意义。

　　“减”手术或放疗可助力患者获益

　　新辅助治疗中，“减法的演绎”主要有两部分：去手术和去放疗。

　　来自IWWD（国际直肠癌观察等待数据库）的数据显示，在880例去手术患者中，局部复发的患者为213（24%），远处转移的患者为71（8%）。去手术的治疗方案虽然具有一定的挑战性，但是值得关注和期待。

　　GRECCAR2是法国15个中心的Ⅲ期研究，对比局部切除-补救组与TME组的获益情况。结果显示，两组的DFS及 OS 均无显著统计学差异。提示局部肿块切除也是“去手术”的可选方案之一。

　　MSKCC单中心Ⅱ期研究结果提示，对于某些Ⅱ/Ⅲ期直肠癌患者来说，仅行新辅助化疗临床结果并不差。去掉放疗，强化新辅助化疗也可以助力患者获益。

　　FOWARC 研究纳入495例局部晚期直肠癌患者，随机分为3组，分别接受5-FU联合放疗、mFOLFOX6 联合放疗以及单纯 mFOLFOX6新辅助化疗。主要研究终点是3年DFS。研究的最终结果显示，三组的3年DFS没有显著差异，单纯mFOLFOX6新辅助化疗与放化疗组的局部复发率和3年OS也相似。该研究结果对中国乃至世界各国指南都有潜在的推广价值。

　　袁响林教授强调，去手术、去放疗，不能一概而论，需要严格筛选获益人群。对于临床完全缓解（cCR）后观察/等待或局部切除的患者，临床上要密切监测患者的各项指标。

　　随着治疗理念的更新和药物的发展，有助于患者器官功能保护、提高生活治疗的“加法”选择越来越多，但“加”是否能够最终改善患者OS有待于进一步研究及更多的数据支持。“减”放疗、“减”手术需要谨慎挑选患者，做到精准选择、慎重而行。