肿瘤患者静脉血栓栓塞症预防和治疗：ASCO临床实践指南更新2019

　　近期，美国临床肿瘤学会（ASCO）召集专家组，根据PubMed和Cochrane收录的2014年8月1日至2018年12月4日发布的随机对照试验及荟萃分析提供的新证据，为肿瘤患者预防和治疗静脉血栓栓塞症（VTE）提供了最新建议。专家组系统性审查了包括35篇关于VTE预防和治疗的文献及18篇关于VTE风险评估的文献。指南中建议的主要变化包括：

　　➤ 临床医生可对选定的门诊高危（在全身化疗方案前Khorana≥2分）肿瘤患者提供阿哌沙班、利伐沙班或低分子肝素（LMWH）以预防血栓；

　　➤ 脑转移肿瘤患者也可进行静脉血栓栓塞症（VTE）治疗；

　　➤ 术后长期使用LMWH的疗程有所延长。

　　指南从以下几个方面解答了目前肿瘤患者VTE预防和治疗中面临的问题。

　　（一）VTE预防

　　No.1

　　住院肿瘤患者是否应使用抗凝药物进行VTE预防？

　　指南建议对恶性肿瘤活动期、急性内科疾病或活动能力下降且无出血或其他禁忌证的住院患者给予常规血栓预防（证据质量：中等；推荐级别：中等）；

　　但数据还不足以支持对于入院进行小手术或短期化疗输注、以及接受干细胞/骨髓移植的患者进行常规血栓预防（证据质量：不充分；推荐级别：中等）。

　　与NCCN指南[1]和上一版指南[2]不同的是，最新指南指出，除仅因为需要做小手术或进行短期化疗而住院的患者外，其他肿瘤住院患者均应在住院期间进行血栓预防，不需要再进行风险评估，以减少临床负担。指南指出，住院治疗与肿瘤患者VTE风险增加相关。除了活动能力降低外，许多患者还存在VTE的其他危险因素，如感染、其他急性医疗状况或高龄。迄今为止，建议主要通过外推非肿瘤患者的研究数据形成。同时指南指出，风险评估模型可以更好的识别VTE风险以增强预防实践的合理性，但合适的风险评估模型仍有待进一步研究。

　　No.2

　　门诊肿瘤患者是否应在全身化疗期间使用抗凝药物预防VTE ？

　　不推荐门诊肿瘤患者进行常规血栓预防措施（证据质量：中高；推荐级别：强）；但可以考虑选择性地对高危（在全身化疗方案前Khorana≥2分）患者进行预防，可选择药物包括阿哌沙班、利伐沙班或LMWH；（证据质量：阿哌沙班、利伐沙班中高，LMWH中；推荐级别：中）；

　　应与患者讨论在不同药物预防情况下的相对益处和危害、药物成本和预防时间（证据质量：阿哌沙班、利伐沙班中高，LMWH中；推荐级别：中）。

　　与NCCN指南[1]中的Khorana≥3分不同，新版指南将预防人群范围扩大至Khorana≥2分。对于推荐药物，指南审查了最新发表的5项Meta分析和2项RCTs研究结果。5项Meta分析表明，与无血栓预防相比，LMWH可显著降低症状性VTE的风险，并且与大出血事件无显著关联，仅与临床相关出血风险增加有关。2项最新RCT研究评估了DOACs血栓预防在高危门诊肿瘤患者中的应用，结果显示DOACs虽降低VTE发生率，但增加了大出血风险。此外，阿哌沙班和利伐沙班会与抑制或诱导P-糖蛋白或细胞色素P450 3A4活性的药物发生相互作用，应避免同时使用。另一方面，阿哌沙班和利伐沙班也没有明确的预防适应证，在临床应用需根据实际情况进行斟酌。

　　对接受沙利度胺或来那度胺为基础的化疗方案和/或地塞米松治疗的多发性骨髓瘤患者应提供阿司匹林或LMWH（低风险患者）和LMWH（高风险患者）药物以预防血栓形成（证据质量：中；推荐级别：强）。

　　NCCN指南指出接受沙利度胺或来那度胺为基础的化疗方案和/或地塞米松治疗会增加多发性骨髓瘤患者VTE发生率，有证据表明阿司匹林和LMWH对这类患者VTE事件有良好的预防效果。目前，而其他抗凝药物缺乏相关循证依据，因此推荐低风险患者使用阿司匹林或LMWH，高风险患者使用LMWH进行血栓预防。

　　No.3

　　接受手术治疗的肿瘤患者是否应接受围手术期VTE预防？

　　手术治疗的肿瘤患者，如无活动性出血、高出血风险或禁忌症，应在围术期使用UFH或LMWH进行药物血栓预防（证据质量：高；推荐级别：强）；

　　接受大手术的患者应持续至少7至10天（证据质量：中；推荐级别：中）；

　　与以往指南推荐意见相同，最新指南仍认为进行手术治疗的肿瘤患者如无高出血风险或禁忌证应于术前开始血栓预防。数据显示54%的患者出院后检测出VTE，其中结直肠癌和泌尿生殖系统癌及接受放疗的患者术后VTE风险更高。系统评价和Meta分析表明，术后接受LMWH治疗能良好预防VTE且不增加出血和并发症风险。

　　伴行动不便、肥胖、VTE病史或其他危险因素的开腹大手术、腹腔镜手术或盆腔手术肿瘤患者，建议术后使用LMWH预防4周（证据质量：高；推荐级别：中强）；

　　RCT研究表明直肠癌腹腔镜手术患者使用LMWH 4周的VTE预防效果优于使用1周；两项Meta分析也支持接受腹部或盆腔手术的患者进行术后延长VTE预防。

　　药物联合机械预防可能提高疗效，特别是对高危患者（证据质量：中；推荐级别：中）；除非患者存在抗凝药物禁忌证，否则机械预防不应作为单一疗法用于VTE预防（证据质量：中；推荐级别：强）。

　　RCT研究评估了在胃腺癌患者中使用间歇性气压压缩联合LMWH的效果，证明联合治疗更能降低胃切除术后VTE发生率，药物预防联合机械预防相较仅机械预防可以明显提高预防疗效。

　　（二）VTE治疗

　　No.1

　　对于已发生VTE的肿瘤患者，预防VTE复发的最佳治疗方案？

　　对于新诊断为VTE且不伴严重肾功能不全（肌酐清除率<30 mL / min）的肿瘤患者，初始5-10天的抗凝治疗药物选择LMWH优于UFH（证据质量：高；推荐级别：强）；

　　对于长期抗凝治疗的患者，至少6个月LMWH、依度沙班或利伐沙班是优选。如果因药物禁忌无法使用LMWH和DOACs，可以选择VKA，但因其疗效较差不建议常规选择。而DOACs会增加大出血风险，在胃肠道和泌尿生殖系统恶性肿瘤、其他具有高黏膜出血风险的环境中，需谨慎使用DOACs。使用前应检查药物相互作用（证据质量：高；推荐级别：强）；

　　阿哌沙班和利伐沙班会与抑制或诱导P-糖蛋白或细胞色素P450 3A4活性的药物发生相互作用，应避免同时使用，而DOACs带来的不良反应（如恶心或呕吐）也会使DOACs使用者依从性降低，这种情况下选择LMWH是更合适的治疗方案。

　　对于活动性肿瘤患者，应接受6个月的抗凝治疗，超过6个月则需在评估后确定更加合适的抗凝方案（证据质量：低；推荐级别：低中）；

　　ASCO专家小组基于共识提出，活动性肿瘤患者复发的风险依然持续较高，因此指南明确LMWH也可以用于6个月以后的长期抗凝治疗，疗程有所延长。

　　对已发生VTE并伴有原发性或转移性中枢神经系统（CNS）恶性肿瘤的患者，应提供如其他肿瘤患者所述的抗凝治疗，尽管在选择药物和选择最有可能受益患者方面仍存在不确定性（证据质量：低；推荐级别：中）。

　　此前，有关CNS恶性肿瘤患者的VTE治疗建议仅针对原发性CNS恶性肿瘤患者。该建议包括患有转移性CNS恶性肿瘤的患者。观察性数据表明，与原发性中枢神经系统恶性肿瘤患者相比，转移性CNS患者使用药物抗凝治疗颅内出血风险更低。

　　偶发性PE和DVT应与症状性VTE一样接受相同的治疗方式，因为其临床结果相似（证据质量：低；推荐级别：中）。

　　在肿瘤患者腹部和骨盆的CT扫描中经常偶发发现PE和DVT的存在，这类患者VTE的复发率、出血率和死亡率与症状性VTE患者类似，也应接受抗凝治疗。

　　（三）VTE防治管理

　　No.1

　　如何提高肿瘤患者VTE风险识别能力和防范意识？

　　肿瘤患者个体之间VTE风险存在显著差异。肿瘤患者应首先评估VTE风险，之后也应定期评估，特别是在开始全身抗肿瘤治疗或住院时（证据质量：中；推荐级别：强）；

　　一些个体风险因素（包括生物标志物和肿瘤部位）并不能可靠地识别VTE高风险的肿瘤患者。对于使用全身治疗的实体瘤门诊患者，可以基于有效的风险评估工具（Khorana评分）进行风险评估（证据质量：中；推荐级别：强）；

　　同时，肿瘤专家和肿瘤学团队也应对患者开展VTE相关教育，特别对于VTE风险增加的肿瘤患者，例如大手术，住院治疗，以及接受全身抗肿瘤治疗的患者（证据质量：不足；推荐级别：强）。