持续时间之争，1年和6个月曲妥珠单抗辅助治疗，你会怎么选？

　　2019年6月，PERSEPHONE研究发表在柳叶刀杂志（影响因子：59.102），该研究评估了6个月和12个月曲妥珠单抗辅助治疗用于HER2阳性早期乳腺癌的结果。2007年10月4日至2015年7月31日期间，研究纳入了2045例患者，并分配至12个月的曲妥珠单抗治疗和6个月的治疗。中位随访时间5.4年时，12个月组和6个月组的4年无病生存率分别为89.8%和89.4% （HR=1.07，非劣效性P值= 0.011）。近日， Nature Reviews Clinical Oncology杂志（影响因子：34.106）发表了专家述评，认为目前1年曲妥珠单抗的治疗疗程暂时不会改变。

　　曲妥珠单抗+化疗的标准辅助治疗

　　自2005年以来的四项关键性试验，使曲妥珠单抗辅助治疗完全改变了HER2+早期乳腺癌患者的治疗格局。NSABP B-31、NCCTCGN9831、HERA2和BCIRG006研究评估了曲妥珠单抗1年治疗加到标准辅助化疗的疗效，并使曲妥珠单抗+化疗成为标准辅助治疗方案。

　　虽然患者的预后显著改善，但为期一年治疗方案产生的费用引起了人们的关注。

　　曲妥珠单抗的治疗持续时间“摇摆不定”而且并没有实质性的证据基础，这使FinHER试验的结果一直处于争论之中。2006年芬兰乳腺癌组报道的FinHER研究中，232例HER2 +乳腺癌接受化疗并随机分配至9周曲妥珠单抗疗程或仅观察，结果显示预后显著改善：3年无复发生存率分别为89％和78％（HR 0.42， 95％CI 0.21~0.83;P = 0.01）。不过，9周疗程的疗效是否非劣效于1年疗程的疗效仍是一个悬而未决的问题。

　　五项临床试验验证曲妥珠单抗的疗程

　　后来，研究者们设计了五项临床研究来证明较短疗程（9周或6个月）的疗效是否非劣效于1年疗程的疗效（表1）。在每个试验中，选择了略有差异的统计学假设定义其非劣效性。

　　不幸的是，五项试验中有四项试验未能成功证明曲妥珠单抗短期持续时间的非劣效性。近期的PERSEPHONE研究，具有最大的研究队列，显示6个月疗程非疗效于1年疗程（表1）。尽管如此，PERSEPHONE的结果讨论以及PHARE研究的更新数据显示，前者的“阳性”结果和后者的“阴性”在生存结果方面实际上非常类似，但解释却不同的原因可能是，试验设计时不同的统计学分析。重要的是，PERSEPHONE研究的亚组分析显示，许多女性仍然在接受1年的治疗。

　　需要权衡的因素

　　五项关于曲妥珠单抗的“减时间”研究提出了重要的考虑因素。首先，设计非劣效性试验的规范需要更多探索。第二，传统随机非劣效性试验需要募集大量患者，表明学术研究小组应联合起来开展多中心研究，而且更广泛国际合作的研究结果会更快。另外，注册试验时应该要求测试不同的持续治疗时间，能提供可靠科学依据证实特定的持续时间的情况除外。

　　关于最后一点，几项有潜力的新药（转移性疾病中已证实疗效），比如palbociclib和ribociclib新辅助或辅助临床试验正在进行，在没有明确循证医学证据的情况下，长达3年持续时间的治疗疗程仍在使用。

　　临床实践上出现的问题

　　PERSEPHONE发表之后，出现的问题是如何应用2019年获得新知识解答2006年提出的问题。在早期乳腺癌中，HER2靶向治疗的问题确实在很大程度上偏离了曲妥珠单抗的“减时间”。在过去几年中，几项关键临床实践问题引导了HER2靶向治疗的争议方向。首先，对于低风险疾病（肿瘤直径<2cm，淋巴结阴性和/或雌激素受体（ER）阳性）的患者，推荐使用非蒽环类化疗为基础的方案。其次，对于高风险疾病（≥T2，淋巴结阳性和/或ER阴性）的患者，推荐采用双靶向治疗或加用neratinib治疗。此外，研究发现T-DM1序贯治疗是一种很有潜力的方法，随着新辅助治疗的应用趋势越来越明显，一个重要的问题是影像学或基因检测是否能够较早预测治疗反应。

　　至关重要的是，HER2靶向药物在所有试验中使用了1年，这些试验检测了帮助建立这些原则的不同策略，因此，自2006年以来，治疗标准已经发生改变，包括近期发布的EMSO指南的多个国际指南推荐了治疗方案，最近的ESMO指南指出，1年还应作为辅助曲妥珠单抗的标准治疗。

　　暂不能改变实践，价值何在？

　　因此，在2019年以及在高收入国家，PERSEPHONE研究结果不太可能改变临床实践。由于安全问题（心脏毒性）在约6个月时需要中断曲妥珠单抗治疗的低风险患者的数量非常有限。对于这部分患者和医生，PERSEPHONE研究为治疗方案提供了支持。

　　但是，从五项研究的Meta分析中可以发现其付诸努力后的价值，特别是，如果结果显示，接受非蒽环类为基础的方案的女性可以安全地接受仅6个月的曲妥珠单抗的治疗。在无完全病理缓解的情况下，新辅助治疗最常用方案是曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗序贯T-DM1方案，而Meta分析的结果也不太可能改变临床实践。另一个问题是，在低收入和中等收入国家，是否采用新辅助或辅助治疗也与经济问题相关，PERSEPHONE的结果显示，6个月的曲妥珠单抗治疗可用来为尽可能多的乳腺癌患者提供获益。

　　小结

　　虽然目前几乎还不能改变曲妥珠单抗的临床实践，但这五项试验的结果提示研究人员和监管机构应该将治疗持续时间作为药物开发的关键要素，在新药获批之前应该有一个可评估的标准。