挡住肺癌的两扇门：戒烟和筛查

　　肺癌仍然是全球癌症相关死亡的主要原因，烟草消费是最重要的风险因素。由于近90％的肺癌可归因于吸烟，因此烟草控制对于降低肺癌发病率和死亡率仍然至关重要。尽管全世界的吸烟率已经下降，但据估计，全世界仍有近10亿吸烟者。

　　大多数肺癌被诊断为局部晚期或转移性疾病，其总体预后仍然很差。但是早期肺癌通常可以通过手术切除或根治性放疗彻底治疗，预后更好。除基于图像的筛查外，目前正在研究其他方法，例如基于呼吸和基于生物流体的方法，用于早期检测肺癌。本文将重点介绍非小细胞肺癌（NSCLC）的预防，筛查和早期检测领域的最新进展。

　　肺癌的预防

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　　戒烟

　　世界上近90％的肺癌可归因于吸烟，烟草控制仍然是降低肺癌发病率和死亡率的必要条件。尽管近十年在减少烟草消费方面取得了进展，但估计全球仍有近10亿吸烟者，其中80％的吸烟者生活在低收入或中等收入国家。尽管吸烟仍然是最常见的烟草使用形式，但其他烟草制品（OTPs）如雪茄，水烟、鼻烟等也变得越来越普遍。

　　近年来，对OTP的讨论主要集中在电子烟（ENDS）上，ENDS已经成为可燃卷烟的替代品，并且可能有助于戒烟。但是ENDS长期使用的影响仍不明朗，特别是在年轻和怀孕的用户中。大多数公共卫生专家认为，完全从吸烟转向电子烟有望减少与吸烟有关的健康风险，包括肺癌。最近英国的一项随机对照试验（RCT）的结果发现，电子烟对戒烟的效果比尼古丁替代疗法更有效。虽然这些结果非常令人鼓舞，但是有必要对电子烟的潜在好处和危害进行更多的研究。

　　有证据表明继续使用烟草会对癌症治疗结果产生多重不利影响，包括生存率降低，复发概率增加，第二原发性恶性肿瘤，疾病负担加重和生活质量变差等。因此，包括国际肺癌研究协会（IASLC）在内的大多数主要癌症组织强烈支持建议癌症患者戒烟并建立基于证据的烟草治疗。

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　　化学预防

　　癌症化学预防被定义为使用天然或合成药物来阻断、延迟或逆转致癌过程，从而降低个体患癌风险。基于选择性雌激素受体调节剂在预防和降低乳腺癌风险方面的成功以及使用阿司匹林降低结肠癌的发病率，人们一直希望开发出类似的策略来预防肺癌的发展。在过去的二十年中，我们对肺癌分子和生物学基础的理解大大增加，这极大地提高了我们开发降低肺癌发病率干预措施的能力。

　　不幸的是，肺癌化学预防 III 期临床试验结果可以简洁地概括为：阿司匹林、视黄基棕榈酸酯、顺式- 视黄酸、维生素E、多种维生素和矿物质补充剂和selenium 都是无效的；β胡萝卜素似乎对于当前吸烟患者甚至是有害的。伊洛前列素是唯一在 II 期实验中证实能够改善支气管异型增生的药物，临床试验表明对前吸烟者有所改善，对现吸烟者并没有。

　　肺癌早期发现

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　　风险评估

　　以往我们多用X线胸片来筛查，而根据20世纪60至70年代开始的大样本随机对照研究表明，X线胸片虽能检出更多肺癌，提高手术切除率，但并未降低肺癌病死率，故目前不推荐X线胸片作为肺癌筛查的工具。

　　2011年，美国国家肺癌筛查试验（National Lung screening Trial，NLST）的随机对照研究结果显示，与X线胸片相比，采用低剂量螺旋CT（LDCT）对肺癌高危人群进行筛查可使肺癌病死率下降20%。基于该试验的获益结果，美国多家权威医学组织陆续推出了肺癌筛查指南，推荐在高危人群中进行LDCT肺癌筛查。相关研究表明LDCT作为肺癌筛查方法优于乳腺癌及结直肠癌的筛查。

　　为了最大限度地发挥效益并将潜在危害降至最低，需要进行准确的进行风险评估，以确定最有可能从LDCT筛查中获益的个体。目前已发表至少22种肺癌风险预测工具，最准确的预测模型之一是前列腺癌，肺癌，结直肠癌和卵巢癌筛查试验模型2012版（PLCO m2012）模型，该模型已在国际上进行了外部验证。PLCO m2012模型解决除年龄和吸烟之外的其他风险因素，如种族，慢性阻塞性肺病（COPD），肺癌家族史和社会经济状况。回顾性研究表明，使用此类工具可以将筛查肺癌高风险吸烟者的敏感性提高到80％。

　　新数据表明，美国预防服务工作组（USPSTF）或类似NLST的年龄和吸烟包年的标准对于识别高风险个体并不是最理想的。根据人口统计学、临床和吸烟特征进行个体化风险计算，可以大大提高CT筛查计划的有效性和效率。因此，美国NCCN最近的肺癌筛查指南允许使用个体化风险模型对吸烟者进行筛查，不同的模型用于不同的筛查人群。

　　全球肺癌负担预计未来几年仍会增加，特别是在东亚，因为人口规模庞大，男性发病率稳定，而女性发病率呈上升趋势，从不吸烟的女性占主导地位。风险预测工具需纳入其他风险因素，如室外和家庭空气污染和遗传易感性可能会提高亚洲人群肺癌风险预测的准确性。

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　　LDCT

　　LDCT是近年来国内外临床研究的热点。与普通CT平片相比，LDCT的优点在于其放射剂量仅为其1/6，却能检测出直径近2mm的肺部结节，敏感度是X线胸片的10倍，并且LDCT可以利用计算机技术对病灶进行三维重建，利于对病灶性质进行分析并进行随访。总体而言，LDCT既可以降低受检人员的放射线暴露时间又能获取足够的胸部影像，因此逐渐成为肺癌筛査的主要方法。

　　1990年起，欧美国家开展了LDCT筛查肺癌的临床研究，目前的主要研究包括了法国的DEPISCAN新影像学技术与分子诊断检测和筛查早期肺癌、意大利的多中心肺检测试验（MILD）、丹麦的肺癌筛查试验（DLCST）、意大利的肺癌CT筛查试验（ITALUNG）、荷兰比利时的肺癌筛查试验（NELSON）以及美国国立癌症研究所（NCI）的国家肺癌筛查试验（NLST）。

　　NCI在2011年8月在《新英格兰杂志》上发表了NLST随访6.5年的结果，这项关于肺癌筛查的多中心、前瞻性的荟萃分析共纳人53454例受试者，在吸烟者中采用LDCT与X线胸片进行定期肺癌筛查。研究结果证实，高危人群接受每年I次连续3年的LDCT筛查，肺癌的病死率可降低20%，从而证实了LDCT在肺癌筛查中的重要性，为临床应用提供了重要依据。基于NLST的结果，美国国家综合癌症网在2011年10月首次发表了肺癌筛查指南，建议对肺癌高危人群每年进行LDCT筛査。

　　此外一项大型RCT NELSON研究的结果在2018年WCLC会议上公布，NELSON研究入组了53454例高危人群，筛查组和对照组分别为7900和7892例，其中两组的的性别、年龄、吸烟包年数和当下吸烟者等特征相当。分别在第1、2、4和6.5年进行CT筛查，对照组则采用常规模式，未进行筛查。

　　筛查组和对照组进行对比，诊断第一原发肺癌的患者数目显著更多。将筛查组、对照组和国家癌症登记处中，各分期患者比例进行对比，结果显示筛查组中Ia期患者比例显著更高，达到50%。

　　高危男性通过筛查可以降低26%（95%CI 9-40%）的肺癌死亡风险；在女性中，降低的死亡风险更为显著，为39-61%。这一研究结果较NLST研究的结果，获益更为显著，并提示除男女获益有别。这一研究结果证实，对于高危的既往或当下吸烟者，接受低剂量CT筛查，可以显著降低肺癌病死率，男女均可以从筛查中获益。

　　在亚洲，LDCT肺癌筛查仍在探索中，因为与欧美相比，不吸烟者的肺癌发病率更高。在日本进行的一项研究针对一般人群，包括年龄在50至74岁之间的非吸烟者/轻度吸烟者，并对LDCT和胸部X线检查的肺癌发病率和死亡率以及全因死亡率进行了调查。该研究显示，与胸部X线相比，LDCT肺癌发病率增加23％，肺癌特异性死亡率降低51％。此外，与LDCT筛查相关的全因死亡率降低了43％。

　　韩国根据肺癌筛查项目（K-LUCAS）的试点研究结果宣布，全国范围的LDCT肺癌筛查于2019年7月开始。中国癌症早期筛查（CHANCES）试验（肺癌、结直肠癌）于2019年春季推出，其主要目的是（1）研究LDCT肺癌筛查在减少肺癌方面的疗效以及高危人群肺癌死亡率（2）评估不同筛查间隔的有效性（3）确定中国人群肺癌筛查的最佳方案。

　　提高肺结节的准确检测率，降低假阳性结果率和提高放射科医师的工作效率是实施LDCT筛查的三大挑战。近年来，人工智能，机器学习和深度学习技术得到了快速进展。最近的几项研究表明，这三项技术都可以显著提高肺结节的检出率，包括非结节和部分实性结节，降低漏诊癌症的发生率，缩短放射科医师的报告时间。在检测到肺结节后，这种设备还可以辅助分割和准确测量尺寸。此外，这些技术已被证明具有协助肺结节的风险分层，区分良性和恶性结节以及减少肺癌筛查人群不必要的检查。

　　中国肺癌LDCT筛查指南

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　　高危人群选择

　　本指南建议参加年度性LDCT筛查的个体为年龄介于50岁-74岁之间的吸烟者，至少有20包/年吸烟史，如已经戒烟则戒烟时间不得超过5年。

　　如果某些高发地区有其他重要的肺癌危险因素也可作为筛选高危人群的条件，如宣威无通风或通风较差室内燃煤年数≥15年；个旧项目点有10年或更长的坑下作业或冶炼史。近5年有癌症病史（非黑色素性皮肤癌、宫颈原位癌、局限性前列腺癌除外）、不能耐受可能的肺癌切除手术或有严重影响生命疾病的个体则不建议进行LDCT筛查。

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　　阳性结节的定义

　　低剂量螺旋CT筛查发现的结节可分为两大类：①肯定良性结节或钙化性结节；②不确定结节或非钙化性结节，此类结节根据结节性质及大小确定随访原则，并根据随访中结节的生长特性确定是否进行临床干预。

　　基线筛查：若实性结节或部分实性结节直径≥5mm，或非实性结节直径≥8 mm，或发现气管或/及支气管可疑病变，或低剂量螺旋CT诊断为肺癌的肺部单发、多发结节或肺癌包块，应当进入临床治疗程序则定义为阳性。

　　➤基线筛查检出结节的管理

　　年度筛查：发现新的非钙化性结节或气道病变，或发现原有的结节增大或实性成分增加，则定义为阳性。

　　➤年度筛查结节的管理

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　　临床干预

　　①低剂量螺旋CT检查发现气道病变者，应该施行纤维支气管镜检查。纤维支气管镜检查阳性，且适合于外科手术治疗者，应当施行外科手术为主的多学科综合治疗。纤维支气管镜检查阴性者，则进入下一年度LDCT复查，或者根据不同情况3个月、6个月后LDCT复查或者纤维支气管镜检查。

　　②低剂量螺旋CT诊断为肺癌或高度疑似肺癌者

　　➤ 低剂量螺旋CT筛查高度怀疑为肺癌的肺部阳性结节者，应当由高年资的胸外科、肿瘤内科、呼吸科和影像医学科医师集体会诊，决定是否需要进行临床治疗，以及采取什么方法进行治疗。对于适合于外科手术治疗者，一定首选外科治疗。

　　➤ 低剂量螺旋CT诊断为肺癌的肺部单发、多发结节或肺癌包块，应当进入临床治疗程序，经临床检查适合外科手术治疗者，施行外科手术为主的多学科综合治疗。

　　➤ 低剂量螺旋CT诊断为肺癌或高度怀疑为肺癌的肺部单发、多发结节或肺部包块，由于肿瘤原因、患者心肺功能异常不能耐受外科手术治疗，或者患者本人不愿意接受外科手术治疗者，为明确病变性质进行的经皮肺穿刺活检标本送病理检查及肺癌驱动基因检测。通过经皮肺穿刺活检明确诊断为肺癌者，应当给予化疗为主的多学科综合治疗。