“超级曲线”力证免疫治疗能为晚期肺癌带来长期生存获益！

　　2019年AACR年会上，公布了史前最大规模的肺癌免疫治疗的长期生存汇总结果，再次证明了免疫治疗能为晚期肺癌患者带来长期生存，近日，该研究正式发表在 Lancet Oncology杂志（影响因子：35.386），并同期刊发了专家述评。

　　研究详情

　　III期临床研究显示，与多西他赛相比，纳武利尤单抗治疗经治晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者显示出较高的客观缓解率（ORR）、更长的缓解时间和更长的总生存（OS）。该研究旨在评估纳武利尤单抗的长期生存获益，以及治疗应答和疾病控制对后续生存的影响。

　　方法

　　该研究收集了CheckMate017、057、063和003中纳武利尤单抗用于经治NSCLC患者的研究数据，以评估生存结果，纳武利尤单抗用于二线或后线治疗的数据也纳入其中，随访时间为4年以上。纳武利尤单抗与多西他赛的比较数据来自III期CheckMate 017和057研究的所有随机患者。根据6个月时的反应情况进行了界标分析，以确定界标后的生存结果。研究排除了6个月时没有进行放射学肿瘤评估的患者。

　　结果

　　在所有四项研究中，664例患者接受了纳武利尤单抗治疗，CheckMate 003、CheckMate 063、CheckMate 017、CheckMate 057研究中分别有129例、117例、131例和287例患者。纳武利尤单抗的中位治疗持续时间分别为2.7个月、2.3个月、3.2个月和2.6个月。在CheckMate研究的总人群分析中，最小随访时间为51.6个月，所有接受纳武利尤单抗的中位OS为10.3个月，预计4年总生存率为14%（图1），与PD-L1＜1%患者相比，PD-L1＞1%患者的4年生存率较高，而鳞状和非鳞状组织学亚型患者的生存率类似。

　　预计4年无进展生存（PFS）率为8%，而PD-L1＞1%患者的4年PFS率更高，肿瘤组织学类型对长期PFS率无影响，值得注意的是，CheckMate003是PD-1抗体用于NSCLC患者中随访时间最长的研究，6年OS率为15%。

　　在CheckMate017 和CheckMate057的汇总分析中，与多西他赛相比，纳武利尤单抗的中位OS更长，两组的4年OS率分别为14%和4%，在PD-L1＜1%患者中，纳武利尤单抗组和多西他赛组的4年OS率为9%和4%，在PD-L1＞1%患者中，两组4年OS率分别为20%和5%。

　　在664例接受纳武利尤单抗治疗的患者中，122例出现完全或部分缓解，ORR为18%，其中103例(84%)在6个月时出现应答，这些患者的4年OS率为56%，6个月时疾病稳定患者的4年OS率为19%，而6个月时疾病进展的4年OS率为4%。

　　在122例纳武利尤单抗治疗达到完全或部分缓解的患者中，中位缓解持续时间为19.1个月，从应答开始的中位OS为63.2个月，预计4年OS率为53%。

　　CheckMate 017和057汇总分析中，在所有随机患者中，纳武利尤单抗组和多西他赛组分别有66%（280/427）和62%（264/427）患者存活，并在6个月时进行了反应评估。完全或部分缓解患者中，纳武利尤单抗比多西他赛的中位界标后PFS更长，预计4年PFS率分别为38%和0%。完全或部分缓解患者的中位界标后OS分别为未达到和17.1个月，预计4年OS率为58%和12%。

　　两组的预计中位缓解持续时间为23.8个月和5.6个月。与多西他赛相比，对纳武利尤单抗治疗应答的患者具有更长的后续生存，从应答开始的4年OS率分别为54%和13%。

　　结论

　　与多西他赛相比，晚期NSCLC患者接受纳武利尤单抗能获得较长的持续缓解，与长期生存获益相关。

　　专家观点

　　免疫治疗是NSCLC治疗领域的变革者，随着免疫治疗单药在二线治疗（阿特珠单抗、纳武利尤单抗和帕博利珠单抗）及一线治疗（帕博利珠单抗）的应用，以及一线免疫联合治疗也成为标准治疗方案之一，在不到5年时间里，免疫治疗已成为转移性肺癌治疗的重心所在。

　　Scott J 和同事发布的文章更新了四项研究关于纳武利尤单抗用于NSCLC二线治疗长期随访的成熟数据。主要发现，纳武利尤单抗二线或后线治疗后的4年OS率为14%，另外值得注意的是，CheckMate 003研究的6年OS率为15%，重要的是，这个发现与KEYNOTE-001的长期随访结果一致：初治患者的5年OS率为23%，经治患者的5年OS率为16%。

　　与晚期肺癌的历史数据及本研究的对照组相比，4年OS率达到了近15%，比无免疫治疗时代提高了3倍。

　　而6个月时的客观缓解似乎是预测OS的替代性标志物，客观缓解和进展患者的4年OS率分别为58%和4%，最佳反应后从入组时间、缓解时间或进展时间计算OS时的结果保持一致。而且与KEYNOTE-001结果类似，PD-L1阳性可能是预测因子，与PD-L1阴性患者相比，PD-L1阳性患者的4年OS率几乎翻倍。

　　本次汇总分析还显示，大多数与免疫治疗有关的不良事件发生在第一年，但其中很大部分仍会在第二年出现，而第三年发生的比例较低。                                                                                                  

　　但目前还存在的问题是，客观缓解患者的最佳持续时间，免疫检查点抑制剂治疗的最佳时间。治疗是否应该持续到疾病进展或出现毒性反应？长期客观缓解情况下，是否应该停止治疗？目前，有多个试验正在探索这些问题。