如何合理选择肠癌靶向药物、优化使用顺序？

　　对于结直肠癌分子靶向治疗，该如何优化药物选择和用药顺序？对于微卫星稳定（MSS）结直肠癌患者，免疫治疗前景怎样？

　　7月11-14日，2019上海结直肠癌综合治疗及进展大会暨第10届中美多学科综合诊治研讨会在沪召开。《医学界》特别邀请复旦大学附属肿瘤医院郭伟剑教授，为我们深度解读结直肠癌分子靶向治疗和免疫治疗的策略与进展。

　　点开视频，获知郭伟剑教授精彩观点

　　▍医学界：明确肿瘤的分子学特征是制定结直肠癌靶向治疗方案的前提。请您介绍下如今结直肠癌可治疗的靶点有哪些？关于结直肠癌的分子检测，临床实际工作中目前存在哪些问题？

　　郭伟剑教授：

　　目前，肠癌（主要是晚期肠癌）分子靶向治疗的靶点主要有两大类：一类是血管生成因子，包括血管内皮生长因子（VEGF）、VEGF 受体（VEGFR），相应靶向药物包括抗VEGF抗体、VEGF受体、抗VEGFR抗体、VEGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）；另一类是表皮生长因子受体（EGFR），相应靶向药物为抗EGFR单抗和EGFR-TKI。另外，肠癌治疗靶点还包括BRAF突变（突变率约为5%~10%）和NTRK基因融合（发生率为1%左右）等。

　　关于肠癌分子检测，临床上已对一些指标（包括RAS、BRAF突变）进行常规检测，用于指导靶向药物应用、预测预后等。比如，RAS、BRAF突变对EGFR单抗应用有重要指导意义，突变型患者不能从治疗获益，而野生型患者可获益。BRAF突变还与预后相关，其对许多药物不敏感、预后差，因此，对BRAF突变患者可采用针对BRAF突变的靶向药物方案进行治疗。还有错配修复基因（MMR）或微卫星不稳定性（MSI）的检测用于II期肠癌术后辅助治疗的指导。另外，一些分子检测指标尚处于探索中，如NTRK（针对NTRK的靶向新药在国内尚未上市）。

　　对于免疫治疗，检测指标包括MMR、MSI、肿瘤突变负荷等。

　　目前，分子检测存在的主要问题是多个基因突变、基因突变负荷等的检测尚未标准化，亟待提出标准和规范。

　　▍医学界：转移性结直肠癌靶向治疗的优化是临床热点，请您介绍下今年关于该话题有哪些值得关注的研究进展？

　　郭伟剑教授：

　　关于靶向治疗优化的进展并不多，其中两项研究值得关注。VOLFI研究更新数据显示，FOLFOXIRI联合帕尼单抗与单纯化疗相比，缓解率明显提高，尤其是左半肠癌，缓解率可提高至90%；对于右半肠癌，缓解率也提高，但幅度较小。然而，FOLFOXIRI联合帕尼单抗组总生存（OS）、无进展生存（PFS）延长并不明显。研究提示，该三药化疗联合抗EGFR单抗策略适合转化治疗，并不一定适合晚期肠癌的姑息治疗。

　　REVERCE研究（实际是去年的报道，值得提一下）探讨瑞戈非尼和西妥昔单抗不同用药顺序治疗转移性结直肠癌的疗效。更新数据显示，三线治疗选择瑞戈非尼、四线西妥昔单抗±伊立替康疗效更好，OS明显长于三线选择西妥昔单抗±伊立替康、四线瑞戈非尼组。

　　对此结果，大家有不同的解读。我认为，从研究数据看，三线治疗时瑞戈非尼与西妥昔单抗联合伊立替康疗效（PFS1）相近，四线时西妥昔单抗联合伊立替康疗效（PFS2）好于瑞戈非尼，最终导致了三线瑞戈非尼、四线西妥昔单抗联合伊立替康这一策略取得更好效果。对其单独分析可见，瑞戈非尼三线治疗效果好于四线应用（PFS三线长于四线），而西妥昔单抗联合伊立替康四线效果并不差于三线。这背后的原因又是什么？

　　结合临床经验，该结果可能与肿瘤负荷有关，因为瑞戈非尼是抗血管生成药物，缩瘤效应相对弱，常难以控制肿瘤负荷太大者，而四线时肿瘤负荷更大、更不容易控制，因此其四线应用效果差于三线应用。然而，西妥昔单抗联合伊立替康有更高的肿瘤缓解率与缩瘤效应，对肿瘤控制能力相对较强，即使对于四线肿瘤负荷更大时其缩瘤效应与肿瘤控制能力仍不减弱，因而其三、四线应用疗效相近。

　　▍医学界：目前临床上常用的结直肠癌靶向药物包括抗VEGF单抗和抗EGFR单抗等，其使用顺序该如何优化，有助于实现更好的疗效？

　　郭伟剑教授：

　　对于一、二线治疗，先用贝伐珠单抗好，还是西妥昔单抗好？对于三、四线治疗，先用瑞戈非尼好，还是先用抗EGFR单抗好？是大家一直关注的热点问题。

　　抗VEGF/VEGFR单抗和抗EGFR单抗的不同治疗顺序会带来不同的疗效结果。抗VEGF药物可使肿瘤稳定，而抗EGFR单抗可使肿瘤缩小，联合化疗可提高缓解率。因此，选择药物时，要充分发挥其“特长”。另外，抗EGFR单抗仅适于 K-Ras、N-Ras、B-Raf野生型的患者。

　　若需要肿瘤缓解时，如转化治疗即将潜在可切除的肿瘤转化为可切除肿瘤，可优先考虑使用抗EGFR单抗。另外，对于肿瘤负荷很大、有症状的患者，特别是危及生命时，应尽量控制肿瘤，使肿瘤缩小，也要优先考虑抗EGFR单抗联合化疗。相反，若肿瘤负荷不太大，则可一二线选用抗VEGF单抗联合化疗，三线抗EGFR单抗单药或联合化疗。总体而言，应根据肿瘤负荷、治疗目标等情况，给予个体化治疗。

　　三、四线治疗选择的逻辑也类似，只是后线治疗一般已无转化的目标，主要根据肿瘤负荷个体化处理：肿瘤负荷不大时先用瑞戈非尼，肿瘤负荷较大、需要缩小肿瘤时则先用抗EGFR单抗联合 IRI 化疗。

　　▍医学界：近些年来免疫治疗成为各大肿瘤的研究热点。在结直肠癌领域，免疫治疗主要针对微卫星高度不稳定（MSI-H）人群，但这部分人群在总体患者人群中占比很小。对于绝大部分MSS的结直肠癌患者，免疫治疗的应用前景如何？

　　郭伟剑教授：

　　既往研究显示，免疫治疗对肠癌MSI-H患者疗效很好，但对MSS患者基本无效。

　　今年ASCO会议公布的REGONIVO研究带来了令人震惊的结果，其显示瑞戈非尼联合PD-1单抗（纳武利尤单抗）治疗MSS患者，缓解率达33%，远高于瑞戈非尼单药治疗的缓解率，甚至优于西妥昔单抗联合化疗的疗效。若能在未来的研究中进一步验证这一研究结果，这将是一个重大突破，同时也为MSS肠癌患者带来新的曙光。

　　这一突破可能源于瑞戈非尼通过改变免疫微环境、抑制巨噬细胞等作用机制，相信未来将会出现更多作用于免疫微环境的新疗法，免疫治疗前景值得期待。