WCGC 2019：晚期肠癌新标准方案落定？

　　2019年7月3-6日，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）第21届世界胃肠道癌症大会（WCGC）在西班牙巴塞罗那成功举行。本次大会有哪些新进展呢？

　　01

　　BEACON研究点亮结直肠癌无化疗治疗的希望

　　美国得克萨斯大学安德森癌症中心Scott Kopetz报道了BEACON CRC研究的中期分析。结果表明，对于经治BRAF突变转移性结直肠癌（mCRC）患者，三联靶向药物（encorafenib、binimetinib和西妥昔单抗）二线治疗显著改善生存，或可取代标准化疗方案[1，2]。（摘要号LBA-OO6）

　　Kopetz表示，该三联疗法用于治疗mCRC已被写入美国国家综合癌症网络（NCCN）指南。

　　BEACON CRC研究是一项多中心、随机、开放标签、3臂、Ⅲ期研究，旨在先前接受1或2个方案治疗失败、BRAF V600E突变mCRC患者中，评估encorafenib+ 西妥昔单抗±binimetinib（三联或双联靶向治疗方案）与研究者选择的伊立替康或FOLFIRI+西妥昔单抗（对照方案）的疗效和安全性。

　　主要终点为三联方案组对比对照组的总生存（OS）和客观缓解率（ORR，经盲法中心评估），次要终点包括双联方案组对比对照组的OS，以及无进展生存（PFS）、缓解持续时间和安全性。

　　BEACON CRC研究安全性导入（safety lead-in）阶段纳入30例患者，证实三联靶向治疗方案的安全性可接受、疗效有前景，可用于研究的随机化部分。

　　■ 研究结果

　　本次分析结果显示， 共有665例患者被随机分入三联方案组（n = 224）、双联方案（n = 220）或对照方案组（n = 221）。

　　研究达到了主要终点，三联方案组中位OS为9.0个月，显著优于对照方案组的5.4个月（HR 0.52，P<0.0001）。重要的是，仅接受过一个治疗方案的患者与接受过两个或更多方案的患者从三联方案中获得的益处相似（HR分别为0.54和0.53）。双联方案组中位OS为8.4个月（与对照组相比，HR 0.60，P=0.0003），其与三联方案的生存获益相似。

　　就ORR而言，三联方案组和双联方案组明显高于对照组，其ORR分别为26％、20％、2％（P <0.0001）。在仅接受过一个方案治疗的患者中，三联方案组ORR为34％，双联方案组为22％，对照组为2％。在接受过一个以上方案治疗的患者中，三联方案组ORR为14％，双联方案组为16％，对照组为2％。

　　关于PFS，与对照组（仅1.5个月）相比，三联方案组中位PFS显著延长（4.3个月，HR 0.38，P<0.0001），双联方案组中位PFS也明显延长（4.2个月，HR 0.40，P<0.0001）。

　　在安全性方面，三联靶向治疗的安全性与每种药物已知安全性一致。各组患者3级或以上不良事件发生率相似，三联方案组为58％，双联方案组为50％，对照组为61％。

　　此外，研究者指出，目前正在进行ANCHOR-CRC试验旨在研究三联靶向治疗用于BRAF V600E突变mCRC患者一线治疗的效果。

　　02

　　瑞戈非尼灵活给药减少毒性但不影响疗效

　　西班牙Vall d'Hebron大学医院和肿瘤研究所Guillem Argilés报告了REARRANGE研究，结果表明，CRC患者应用瑞戈非尼灵活给药策略，可潜在减少不良反应、改善生活质量，而不影响疗效[3]。（摘要号O-026）

　　迄今为止，REARRANGE是探索瑞戈非尼给药策略的最大型研究。该研究纳入299例难治性mCRC患者，按1：1：1随机分入以下三组：

　　对照组（n=100；瑞戈非尼160 mg/d，治疗3周，休息1周，即标准给药方案）；

　　减少剂量组（n=98；第1个周期时，120 mg/d，治疗3周，休息1周；后续治疗采用标准给药方案）；

　　间歇给药组（n=99；第1个周期时，160 mg/d，治疗1周，休息1周；后续治疗采用标准给药方案）。

　　■ 剂量减少，毒性更小

　　就主要终点而言，各组治疗期间发生3/4级不良事件的患者比例无显著差异，对照组为60％，减少剂量组为54％，间歇给药组为55％。

　　然而，值得注意的是，减少剂量组和间歇给药组患者出现乏力/疲劳的可能性较对照组更小（14％vs 15％vs 20％），蛋白尿发生率也更低（3％ vs 1％ vs 6％）。

　　此外，减少剂量组患者高血压发生率低于对照组（12％vs 19％），而间歇给药组手足皮肤反应发生率低于对照组（3％vs 8％）。

　　整体而言，治疗耐受性在第3个周期时显著改善，与先前的研究结果一致。各组开始第3周期治疗患者的比例无明显差异：对照组为39％，减少剂量组为43％，间歇给药组为45％。

　　■ 各组疗效无差异

　　各组之间的OS率没有显著差异，对照组12个月OS率为32.4％，减少剂量组为32.3％，间歇给药组为27.8％。

　　同样，各组的6个月PFS率相当，对照组为13.6％，减少剂量组为20.5％，间歇给药组为14.5％。

　　Argilés表示，“在不损害疗效的情况下”实现了相关不良事件的改善，支持采用第一周期起始减少瑞戈非尼剂量的给药策略。

　　03

　　局部晚期直肠癌全程新辅助治疗：先行放化疗模式疗效更好

　　德国曼海姆大学医院Ralf-Dieter Hofheinz报告了CAO/ARO/AIO-12研究，其结果显示，术前全程新辅助治疗（TNT）采用放化疗（CRT）+巩固化疗模式，局部晚期直肠癌患者可获得更高的病理完全缓解（pCR）率[4]。（摘要号O-011）

　　目前，局部晚期直肠癌的标准治疗模式是术前CRT或短程术前放疗（SCPRT）＋全直肠系膜切除术＋辅助化疗。TNT模式为诱导化疗+CRT/SCRT，或CRT/SCRT+巩固化疗。

　　该研究是一项随机、2期“挑选获胜者（pick the winner）”试验，在300余例患者比较两种TNT模式。Hofheinz指出，放化疗+巩固化疗模式达到了主要终点，现已成为“赢家”。

　　■ 研究细节

　　该研究纳入组织学证实的直肠腺癌成人患者，其MRI分期为T3c/d（直肠系膜扩散> 5 mm）或T4，ECOG PS评分为0或1。

　　研究中，患者随机分入A组（FOLFOX诱导化疗+休息期+放化疗+休息期，TNT完成 5周后接受手术）或B组（化放疗+休息期+巩固化疗+休息期，TNT 完成5周后接受手术）。研究假设TNT可将pCR率从标准治疗模式放化疗所达到的约15％提高至25％。

　　对306例患者进行意向治疗分析发现，A组pCR率为17％（P=0.210），B组pCR率为25％（P=0.0002）。因此，仅B组达到主要终点，实现了预定义的统计假设即pCR率提高至25%。

　　此外，A组获得病理和临床完全缓解的患者比例为21％，B组为28％。A组20％患者出现4级肿瘤消退（即肿瘤消退大于50％），B组该比例为28％。

　　在治疗依从性方面，两组接受全剂量放疗的比例相当，A组为91％，B组为97％。然而，A组患者接受全剂量5-FU治疗（78％vs 87％）或奥沙利铂（76％vs 93％）的可能性较小。

　　两组患者对FOLFOX化疗方案的依从性相当。A组中93％患者完成了5-FU的3周期治疗，B组中该比例为90％。然而，A组患者较B组患者接受5-FU化疗的可能性更小（0％vs 7％），而A组患者完成奥沙利铂3周期治疗的可能性更大（92％vs 87％）。

　　在安全性方面，A组较B组3/4级CRT相关不良反应发生率更高，分别为37％和27％；两组3/4级化疗相关不良反应发生率一样，均为22％。