亚洲晚期肝癌患者，也能从O药治疗中获益吗？

　　01

　　纳武利尤单抗二线治疗晚期肝癌，亚洲队列与意向治疗人群效果类似

　　基于CheckMate 040试验，纳武利尤单抗在多个国家被批准用于索拉非尼治疗后的晚期肝细胞癌（HCC）患者。不同地区HCC的临床表现、病因、治疗模式和预后存在显著差异，来自香港大学的研究者为我们分析评估了纳武利尤单抗在亚洲CheckMate 040队列中的安全性和有效性。该文章发表在《Journal of Hepatology》。

　　CheckMate 040是一项国际、多中心、开放标签、I/II期的关于纳武利尤单抗的研究，研究对象为不适合根治性切除或局部治疗的晚期HCC患者，无论是否接受过索拉非尼治疗。而本文所分析的对象包括经过索拉非尼治疗的意向治疗（ITT）总人群和亚洲队列。

　　ITT人群和亚洲队列分别有182例和85例患者。在这两组人群中，大多数患者>60岁、巴塞罗那分期C期、既往接受过系统治疗。亚洲患者中HBV感染、肝外转移和既往治疗的比例更高。ITT患者和亚洲患者的中位随访时间分别为31.6个月和31.3个月。

　　客观缓解率（ORR）在ITT人群和亚洲人群中分别为14%和15%。在亚洲队列中，未感染、乙型肝炎病毒（HBV）感染和丙型肝炎病毒（HCV）感染者的ORR分别为21%、13%和14%。ITT患者的平均患者持续时间（19.4个月）较亚洲患者（9.7个月）更长。

　　ITT患者（15.1个月）和亚洲患者（14.9个月）的中位总生存期（OS）相似。

　　纳武利尤单抗的安全性在两组人群中相似且可控。总治疗相关不良事件（TRAE）发生率在亚洲队列和ITT人群中接近，分别为74%和79%。3/4级TRAE同样在亚洲队列（16%）和ITT人群中（19%）类似。两组人群中最常见的症状是瘙痒、皮疹和疲劳。

　　作者最终认为，纳武利尤单抗在索拉非尼治疗后的ITT患者和亚洲患者之间具有类似的安全性及有效性。

　　02

　　结直肠癌肝转移术后生存预测，仅RAS并不够？

　　来自美国MD安德森癌症中心的学者针对不同基因突变类型对于结直肠癌肝转移根治切除术后预后的影响进行了回顾性研究，结果发现同时具有体细胞RAS、TP53以及SMAD4突变的患者预后相对更差，而单一基因突变对预后的预测作用有限。该研究结果发表在《Clinical Cancer Research》。

　　研究显示，在507例手术切除的结直肠癌肝转移患者中，5个突变频率高于10% 的基因分别为：TP53（359例，70.8%）、 APC（271例，53.5%）、 RAS（KRAS和/或NRAS）（257例，50.7%）、PIK3CA（80例，15.8%）、 SMAD4（56例，11.0%）。

　　肿瘤位于右半结肠、左半结肠、，直肠的RAS基因突变比例为71.9% vs. 39.2% vs. 51.7%（p<0.001），PIK3CA突变比例分别为14.8% vs. 24.0% vs. 10.7%（p=0. 013）。肿瘤部位与TP53突变（P=0.053）、APC突变（P=0.479）、SMAD4突变（P=0.612）无显著相关性。

　　多因素分析显示BRAF、RAS、TP53、SMAD4基因突变以及最大肝转移灶直径和手术边缘状态是OS的独立预测因子。此外，影响RFS的独立危险因素除年龄、肝转移灶数目、肝转移灶最大直径、肝切除前化疗> 6周期、肝外病变、手术切缘状态外，还包括RAS、TP53、SMAD4突变。

　　RAS、TP53和SMAD4突变均与患者OS、RFS独立相关，因此将其联合分析后发现，与双突变、单突变和野生型相比，三重突变者OS和RFS更短。与单突变和野生型相比，双突变者OS和RFS更短。而单基因突变患者与野生型患者OS、RFS之间无显著差异。

　　作者认为，单纯的RAS突变状态不足以准确预测结直肠癌肝转移（CLM）切除后的生存和复发。该研究的发现可能对患者临床决策以及未来临床研究中患者复发、死亡风险分层具有一定帮助。

　　03

　　联合抑制EGFR与C-RAF，晚期胰腺癌未来治疗方向？

　　由于缺乏有效的治疗方法，胰腺导管腺癌（PDAC）患者5年生存率仅不到7%。来自西班牙马德里国家肿瘤调查中心分子肿瘤项目的研究者发现，联合消融EGFR和C-RAF的表达可使大部分基因工程小鼠中Kras/Trp53突变驱动的PDAC肿瘤完全消退，同时具有良好的毒性耐受。该结果为PDAC患者靶向治疗的发展打开了大门。该研究发表在《Cancer Cell》。

　　该研究证明联合抑制EGFR和c-RAF表达是一种非常有效的治疗PDAC的方法，无论是在Kras/ Trp53突变驱动的基因工程小鼠（GEM）肿瘤模型，还是在人源异种移植（PDXs）小鼠肿瘤模型中。EGFR和C-RAF的表达抑制有效地阻止了9/10例携带KRAS和TP53突变的PDX的进展。同时由于c-RAF表达抑制对正常组织中MAPK和PI3K信号通路缺乏影响，因此该策略耐受性良好。

　　但作者指出该治疗策略目前仍然具有一定局限性，目前可用的panRAF抑制剂会影响MAPK通路，从而导致一系列不可接受的毒性反应（已经在临床中观察到的使用MEK抑制剂的毒性）。如何抑制C-RAF活性可能是未来一个更大的挑战。

　　本文首发：医学界肿瘤频道

　　本文作者：粗人

　　责任编辑：Sharon