免疫治疗的探索之路：王书航教授对话Alex Adjei教授

　　2019年4月26日-28日，CSCO第三届全国肿瘤免疫治疗高峰论坛于青岛盛大开幕。会议现场，来自中国医学科学院肿瘤医院的王书航教授和美国梅奥医学中心肿瘤学Alex Adjei教授展开了一场关于免疫治疗的中外对话，就如何有效开展转化研究工作、免疫治疗药物的研发和应用以及未来值得探索的新方向等话题展开讨论。

　　王书航教授：大家好。我是来自中国医学科学院肿瘤医院的王书航医生。很高兴邀请到来自梅奥医学中心的Alex Adjei博士为我们分享免疫治疗方面的宝贵经验。

　　我们知道，对于肿瘤学家而言，转化研究非常重要。在免疫治疗的转化研究方面，相较于梅奥医学中心，我们仍有较大的差距。您能否分享一下贵中心在肿瘤转化研究方面的一些典型案例？

　　Alex Adjei教授：总体上来说，我觉得中国研究水平并不亚于其他国家。但是中国在转化研究方面做得很棒的机构还不是很多。如果对比一下中国庞大的人口数量和研究机构的数量，就会发现应该有更多的机构来做转化研究。

　　当说到转化研究的时候，我觉得我们像是在讨论实验室中的新发现，然后将该发现转化为临床实践。实际上，对我来说做的很好的转化研究范例比较少。想象一下，您在实验室发现了一个化合物并且进行了试验，结果表明该化合物对于细胞培养以及动物模型中的多种癌症有效，而且您也做了其他研究证明该化合物是安全的。然后，在患者身上做试验，验证其是有效的。将一种从未用于人体的药物首次给予患者，对我而言，这会是一个很好的转化研究范例。由于中国生物技术产业的迅猛发展，很多规模小却有实力的公司正在研发重要的药物，更多中国的机构将有机会参与到这些药物的I期临床研究中。

　　王书航教授：目前，中国在转化医学领域发展也很快，已经引起了广大临床肿瘤学家极大的关注。对于中国的年轻肿瘤学家，如何有效地开展转化研究工作，您有什么建议？

　　Alex Adjei教授：国家人口和卫生体系是进行研究的重要标准之一，不同国家的疾病状况存在不同。我的建议是先找到对于中国来说比较重要的问题，然后解决这些问题。与其重复其他国家已经解决的问题，不如去发现一些之前尚未被解决的问题。有时候某个问题没有得到解决只是因为这样的问题对于其他国家来说并不重要。比如，不同国家的癌症发生率不同，某些癌症在中国的发生率更高。那么，就可以在这些方面做更多的研究，因为患者更多，样本量更大，这样就可能发现西方国家不知道的结果。

　　王书航教授：最近几年免疫治疗非常火热，目前已有多个PD1/PD-L1抑制剂获FDA批准，在中国有30余个PD1/PD-L1抑制剂正在研发中。您如何看待针对PD1/PD-L1这一靶点药物在肿瘤治疗中的价值？对于开发这些新药，您有哪些建议？

　　Alex Adjei教授：目前已经很难找到一个尚未开发药物的疾病领域，我们以肺癌为例，过去，尚未被充分研究的领域是免疫用于新辅助治疗，而现在，我们发现已经有很多关于新辅助免疫治疗的探索。对于同一种肿瘤，目前有多种免疫检查点抑制剂可供选择。而现在面临的最大问题是治疗药物的费用问题。所以，如果我们有很多治疗同一种疾病的药物，那就有望降低药价，更多患者就能买得起药了，这应该是一件好事。

　　在肺癌一线治疗方面，已经有很多检查点抑制剂可用。所以现在需要研究的重点是那些使用免疫检查点抑制剂后发生进展的患者，如何进行后续方案的选择。除了肺癌，其他类似疾病也是这样。

　　王书航教授：您认为患者一线使用PD-1/PD-L1抑制剂耐药后，再次使用会获益吗？

　　Alex Adjei教授：目前还没有足够的数据，一些病例报告显示，接受原PD-1/PD-L1抑制剂治疗进展后，又接受了其他的一些治疗，再次进展后又重新接受PD-1/PD-L1抑制剂可以获得成功。而至于一种PD-1/PD-L1抑制剂失败后，接着使用另外一种进行re-challenge，目前尚未看到很好的结果。因此，再次使用PD-1/PD-L1抑制剂是其中的方案之一，未来还需要更多探索。

　　王书航教授：目前除了PD1/PD-L1，在研的免疫检查点还包括OX40、TIM-3、LAG-3、CD47等，您如何看待针对这些免疫检查点的药物研发？

　　Alex Adjei教授：我们知道，当免疫系统被激活时，存在一些免疫抑制分子，如PD-1、PD-L1、LAG-3、TIM-3等。还存在激活免疫系统的分子，如OX 40等。我们研究发现PD1/PD-L1或许是最主要的免疫抑制分子。目前尚无法通过单独抑制LAG-3或TIM-3来治疗肿瘤，所以我们需要进行联合治疗。现在已有多种PD-1/PD-L1抑制剂与TIM-3、LAG-3等抑制剂的组合，并需要进一步探索。另外，如何使患者长期获益是肿瘤医生关注的问题。我们应该了解患者的耐药机制，然后为该患者进行个体化治疗。

　　王书航教授：您认为下一个免疫检查点药物的研究突破在哪里？您是更加建议PD-1/PD-L1 抑制剂与另外一种检查点抑制剂联合呢？还是建议研发同时靶向于肿瘤的双特异抗体药物，如同时靶向于CD47或CD137的药物？

　　Alex Adjei教授：从科学的角度出发，如果CD47和PD-1抑制剂能够有效，那么不管是将两种不同的药物一起给药还是双特异抗体，应该不会有差异。这个所谓的差异可能跟药理学及自然经济学相关。

　　如果同时使用PD-1抑制剂和CD47抑制剂，其价格可能会高于双特异抗体。并且一个抗体与两个表位结合，或许比联合使用两种不同的抑制剂具有更强的免疫原性和更好的活性，但也可能带来更高的毒性，虽然在实体肿瘤中，我们没有太多的临床结果，但我觉得这是非常有趣的研究领域。我了解到一些中国企业正在研发针对于PD-1及其他靶区的双特异性抗体。

　　王书航教授：谢谢您对上述几个问题的回答，我可以总结为以下几点：

　　一、中国和美国在转化研究上事实上并没有很大的差距。这对于年轻的肿瘤学家来说是一个令人振奋的好消息。同时，我们可以通过针对中国患者人群及其特定的问题设计创新研究，比如通过生物制药的临床转化等赶上先进的国家，而不是重复或模仿。我们目前已经做得不错，但仍需努力做到更好。

　　二、一线免疫联合化疗失败后的治疗策略是目前的挑战之一，是联合用药、启用新药还是采用其他策略，是未来临床研究和转化研究发展的方向。另外，还需要关注免疫治疗如PD-1/PD-L1抑制剂等在早期肺癌以及其他肿瘤早期阶段的治疗作用，同时研发新的治疗策略以攻克癌症。

　　三、目前在众多肿瘤相关的免疫检查点中，PD-1/PD-L1仍为最关键的免疫检查点，首先应给患者推荐PD-1/PD-L1抑制剂的治疗，如果无效再考虑其他检查点抑制剂或者采用联合的方式，或者选择进入临床试验尝试PD-1/PD-L1在内的双靶点药物。研发新的PD-1/PD-L1抑制剂目前看来仍然是有必要的，至少可以降低药物价格，使更多患者可以买得起这些药物并把握从中获益的机会。

　　四、关于双特异抗体，我们应该鼓励医药公司进行研发。双特异抗体可以靶向于除PD-1/PD-L1外的其他不同的检查点。并且一种药物也会比两种药物的联合方案具有更好的效价比。