2019 AACR丨专家访谈：靶向及免疫治疗新进展

　　导读：3月29日-4月3日，2019 年美国癌症研究协会（AACR）年会在美国亚特兰大召开。AACR成立于1907年，是世界上创立最早、规模最大的专注于癌症研究的科学组织。AACR会议如今已走过一个多世纪，关注的方向从最开始的基础研究，逐渐扩展到强调基础、转化与临床，以及其他领域交叉的协作，从而推动癌症的预防和诊疗的持续发展。AACR今年的主题为“综合性癌症科学•全球影响•个性化患者护理”。

　　会议期间，医脉通有幸采访了艾星浩、林根、周承志和褚倩四位教授，为我们解析了本次AACR大会上关于靶向治疗、免疫治疗等热点问题的最新进展。以下是本次访谈的详细内容。

　　问

　　2019年AACR会议关于肺癌靶向治疗的研究报道亦占有很大的比重，其中关于NTRK抑制剂Entrectinib有两项重要报道，一项是在NTRK融合基因阳性NSCLC中的疗效结果，一项是在ROS1融合基因阳性NSCLC中的疗效结果，您如何看待这两项研究结果？

　　答

　　艾星浩教授：NTRK抑制剂Entrectinib在去年ESMO大会上公布了初步结果之后，就引起了广泛的关注。在今年的AACR会议上，更新了关于Entrectinib治疗NTRK融合与ROS1融合的晚期非小细胞肺癌患者的数据。

　　研究结果显示，10例NTRK融合的晚期非小细胞肺癌患者，使用Entrectinib治疗的缓解率高达70%，PFS长达12个月，整体OS能够达到20个月。所以从这个更新的临床数据来看，Entrectinib是一个非常有希望的，而且非常有临床应用前景的药物，因为我们知道对于NTRK融合基因，目前在临床上能够选择的药物，除了标准化疗之外并不是太多，我们并没有太多的靶向药物能够给这些病人提供非常好的长期的疗效。所以我相信如果Entrectinib的临床试验结果公布，对于NTRK融合基因，不管是肺癌还是其他的实体瘤，都有非常好的应用前景。

　　对于ROS1阳性的患者，我们同样可以看到Entrectinib的缓解率能够高达74%，PFS长达19个月。同时，Entrectinib具有良好的血脑屏障通透性，所以NTRK融合或ROS1融合的脑转移患者，也获得了非常好的肿瘤控制。我相信Entrectinib在ROS1阳性的晚期非小细胞肺癌患者中的疗效，可以和目前标准的ROS1一线治疗靶向药物克唑替尼相媲美。所以将来在ROS1阳性的患者中，除了标准的克唑替尼，Entrectinib也能够提供一线治疗的选择，并且Entrectinib的耐受性和安全性可能比克唑替尼更好。我个人非常看好Entrectinib在NTRK基因融合与ROS1阳性患者中的临床应用前景。

　　问

　　本次AACR会议报道了许多正在进行的临床研究，其中是否有您比较感兴趣的？请您分享一下。

　　答

　　林根教授：在AACR大会上，我对一个研究特别感兴趣，摘要号是2676。它是研究外周血白介素6和白介素8，在基线和动态变化时预测Atezo的疗效。基线时检测白介素6和白介素8的血液浓度，每隔3周复查，连续两次。结果发现，基线时白介素6和白介素8浓度高的患者，无论使用化疗还是Atezo，预后都比白介素6和白介素8低的病人更差。更关键的是，在治疗过程中，如果白介素6和白介素8下降，就能够预测Atezo的疗效，但是不能预测化疗的疗效。

　　在动物模型中的进一步研究结果显示，白介素6的单克隆抗体抑制剂联合免疫治疗，比单用免疫治疗能进一步提高抗肿瘤的效应，延长动物的生存时间。所以综合这几个因素可以看到，白介素6和白介素8是炎症因子，基线水平高可能与病人预后差相关，但是它的动态变化更能够预测免疫治疗的疗效。

　　因此，我们从这个研究中可以得到几个提示。第一，血液中检测白介素6和白介素8比较稳定，而且标本容易获得，所以我觉得它在免疫治疗的Biomarker预测中具有临床实用价值。第二，从这个研究中我们再次看到，基线特征很难预测免疫治疗疗效，因为免疫治疗的影响因素非常多，而动态变化的指标可能更能够说明一切。第三，我们希望以后有类似的研究能够帮助我们临床医生通过简便、低廉的方式来获取标本，并且预测临床疗效。

　　问

　　本次AACR会议上，对于cfDNA在肺癌中的应用有两项重要报道，分别探讨了cfDNA在初诊mNSCLC中的应用，以及在肺泡灌洗液(BALF) cfDNA的分析，您如何看待未来基于液体NGS在肺癌诊治中的地位？

　　答

　　周承志教授：这次在AACR上有两个关于NGS在非小细胞肺癌基因检测的报告，一个是北美的多中心研究，大概300例患者，通过NGS 360的方法检测了常见的7个基因，包括EGFR、ALK、ROS1等，与组织基因检测相比，达到了100%的阳性预测率，这是一个非常好的结果。

　　另一个是来自中山大学张新教授的研究，它的亮点是采用了比较新的方法，用肺泡灌洗液来检测非小细胞肺癌基因突变。该研究检测了56例患者，灌洗液标本有两种，上清液的cfDNA和沉积液细胞学，这两种标本通过NGS检测出来的基因突变和患者组织标本检测的基因突变的一致率非常好，都达到了90%以上。使用NGS技术，1000多个基因的panel，除了预测常见的基因如EGFR、ALK、ROS1外，在TMB方面的检测也具有非常好的一致性，但是这个检测与血液学检测还是有所区别，在血液学检测阴性时，灌洗液的阳性率理论上会更高，因为局部的浓度和细胞会更高。晚期非小细胞肺癌患者使用这种新的诊断基因突变的方法，阳性率非常高，但是它具有一定的创伤性，相对于血液学及其他常见的液体活检来说，创伤会稍微大一点，但是相对组织学活检创伤可能又小一点。它也有一定的适用人群，不是每个患者都适合做肺泡灌洗液的检测，对于晚期非小细胞肺癌，特别是组织不容易获得的患者，这是一个非常好的补充方法。

　　问

　　PD-1/PD-L1相关的研究也是今年AACR的热点，能否请您分享一项PD-L1在转化医学方面的研究？

　　答

　　褚倩教授：我分享的摘要号是2674，这是来自耶鲁大学的一项小样本的转化医学研究，它主要聚焦于肿瘤间质细胞与肿瘤细胞表面PD-L1的表达率与预后的关系。在非小细胞肺癌小鼠模型中，当宿主细胞表达PD-L1时，抗PD-L1的单抗治疗才是有效的，而如果仅当移植瘤表达PD-L1时，抗PD-L1治疗是无效的。那么，在临床实践中，肿瘤细胞与间质细胞PD-L1的表达，到底哪一个与预后更相关呢？这项耶鲁的研究分析了67例接受PD-1或PD-L1单抗治疗患者，通过多重荧光定量技术模型，来计算不同类型的细胞PD-L1表达率与预后的关系。结果发现，只有巨噬细胞表面的PD-L1的表达率与患者总生存相关，而其他的例如肿瘤细胞表面的PD-L1的表达率等与生存无关。因此根据这项结果，我们可以知道巨噬细胞表面PD-L1高表达，是抗PD-1、PD-L1单抗疗效的一个有效的预测因子。

　　这项有趣的研究给了我们一些重要提示：第一，临床检测肿瘤细胞PD-L1的表达率，应该多关注间质细胞，尤其是巨噬细胞表面PD-1的表达率，也许有助于选择免疫治疗的优势人群。第二，从这项研究的数据中，我们并不知道为什么巨噬细胞表面PD-L1高表达的患者预后好，值得进一步探索。第三，目前的结果并没有告诉我们NK细胞以及T细胞表面PD-1表达率的情况，我们也非常期待这些探索性的研究结果。