肺癌治的好不好，这些新指标或可有效预测

　　文丨Cindy

　　来源丨医学界肿瘤频道

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　　肺癌化疗反应，影像组学特征可以预测？

　　基于铂类的化疗常用于晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗。然而，只有大约四分之一的患者对这种治疗反应良好。更令人遗憾的是，目前尚无可以有效识别化疗获益患者的生物标志物。

　　一项新的研究[1，2]显示，从基线计算机断层扫描（CT）图像中提取影像组学（radiomics）特征数据，可无创预测NSCLC患者对化疗的反应。该研究由美国凯斯西储大学工程学院Mohammadhadi Khorrami以及美国克利夫兰诊所Monica Khunger共同牵头开展。

　　Radiomics究竟是什么？它是深度挖掘图像信息，从海量医学影像数据中提取大量的定量特征，通过量化分析来提高诊断准确率并进行预测。若以肿瘤为研究对象，可整体分析肿瘤内部的异质性，获取临床及传统影像学分析无法提供的信息。

　　该研究旨在确定基线CT扫描提取的肺结节内外异质性及结节形状的影像组学数据，是否可早期预测NSCLC患者对化疗的反应，以及至疾病进展时间（TTP）和总生存（OS）。

　　研究者回顾性分析了125名在克利夫兰诊所接受培美曲塞/铂类双联化疗患者的数据。将患者随机分成训练集（53）和验证集（72名），训练集中的应答者和无应答者人数相当。使用计算机分析CT图像以识别肿瘤内外异质性的独特特征，并在对化疗有应答和无应答患者之间进行对比。然后，使用这些影像组学纹理特征来训练机器学习分类器，以预测肺癌患者对化疗反应的可能性。

　　结果发现，在训练集中，二次判别分析分类器结合影像组学特征产生的最大受试者工作特征曲线下面积（AUC）平均为0.82±0.09，在独立测试集中相应AUC为0.77，准确度为0.77，精确度为0.90。影像组学特征与TTP（HR 2.8，P <0.0001）和OS（HR 2.35，P=0.0011）显著相关。

　　Khorrami介绍，当观察肿瘤内部的特征时，得到的准确度为0.68；当观察肿瘤内部及周围时，准确度上升到0.77。

　　此外，决策曲线分析表明，就临床有用性而言，相比临床病理学检测，影像组学特征在预测接受治疗的高风险患者方面的总体净获益更高。

　　可见，来自肿瘤内部及周围区域的影像组学纹理特征，能够区分对化疗有反应的患者和无反应的患者，或可预测进展时间和总生存时间。

　　Khorrami指出，尽管在CT影像组学领域进行了大量研究，但肿瘤周围区域仍处于相对未探索状态。该研究为瘤周纹理特征预测化疗后的反应和进展时间提供了明确证据。此外，从CT图像提取的影像组学数据，可能有助于识别那些较高复发风险以及可能从更密集的观察和随访中获益的患者。

　　Khunger表示，这是第一项证明计算机提取的肿瘤周围异质性或多样性特征可预测化疗反应的研究。更为重要的是，它可在治疗之前预测哪些肺癌患者可能有或无治疗反应。反之，这可帮助识别那些可能对化疗无反应的患者，给予其替代疗法，如放疗或免疫治疗。

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　　免疫治疗获益还是伤害？血清蛋白水平有预测价值

　　PD-1/PD-L1抑制剂给NSCLC患者带来了前所未有的临床获益。肿瘤细胞PD-L1表达已被确立为免疫治疗NSCLC的预测性生物标志物。然而，即使进行了PD-L1检测，仍有相当一部分患者无法从免疫治疗中获益，人们迫切需要其他生物标志物。

　　日本和歌山县立医科大学Jun Oyanagi等[3]的研究显示，对于接受纳武利尤单抗治疗的NSCLC患者，血清蛋白或是持久临床获益和免疫相关不良事件（irAE）发生的预测标志物。此外，药物的抗肿瘤活性和irAE可能受不同机制调节。

　　该项研究旨在在接受纳武利尤单抗治疗的NSCLC患者中，评估与免疫检查点阻断相关的血清蛋白是否可作为新的非侵入性预测性生物标志物。

　　研究纳入至少一种先前化疗方案治疗失败的晚期NSCLC患者，给予纳武利尤单抗单药治疗（3 mg/kg，Q2W），直至出现进展性疾病或观察到不可耐受的毒性。在基线和第4周收集血液样本。用Milliplex xMAP测定法定量57个血清蛋白水平（包括细胞因子、趋化因子、血管生成因子、生长因子），并评估临床获益和irAE与血清蛋白水平的相关性。

　　结果显示，共纳入38例晚期NSCLC患者，基线38对和第4周32对配对血清样本分别用于疗效分析和irAE分析。

　　有持久临床获益的患者与非持久临床获益患者相比，有5种血清蛋白水平存在差异，基线血清BMP-9水平明显更高，而卵泡抑素、白介素-8、干扰素诱导蛋白10（IP-10）和肿瘤坏死因子-α水平明显更低。

　　irAE患者与非IRAE患者相比，第4周时血清粒细胞集落刺激因子（G-CSF）和调节激活正常T-细胞表达分泌因子（RANTES）水平显著升高，而瘦素水平显著下降。

　　多变量分析显示，卵泡抑素和IP-10与持久临床获益在统计学上具有相关性（p<0.05），而RANTES与irAE发生有关（p<0.05）。在发生irAE的患者亚组，RANTES水平在类固醇给药后降低，支持其参与irAE。

　　研究者表示，该研究发现在接受纳武利尤单抗治疗的晚期NSCLC患者中，基线血清IP-10和卵泡抑素水平可能是临床获益的潜在生物标志物，而第4周的RANTES水平或可预测irAE发生。有必要进行进一步的临床调查证实这些发现，并将这些血清标志物开发为免疫治疗NSCLC的预测性生物标志物。

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　　二代TKI治疗失败后，ALK突变患者对lorlatinib反应仍好

　　携带间变性淋巴瘤激酶（ALK）染色体重排的肺癌患者，对靶向ALK的小分子TKI具有高度敏感性。大多数NSCLC患者可从二代ALK TKI治疗中获益，但仍会产生获得性耐药（ALT突变约占50%病例）导致临床复发。那么，对于这些耐药复发或治疗失败的患者，下一步该如何治疗？

　　美国麻省总医院Alice T. Shaw等[4]开展的研究显示，在一个或多个二代ALK TKI药物治疗失败的晚期NSCLC患者中，三代TKI药物Lorlatinib对ALK突变患者的疗效优于无ALK突变者。这提示，二代TKI治疗失败后，通过肿瘤基因分型识别ALK突变，可识别出更有可能从Lorlatinib获益的患者。

　　该结果发表在美国《Journal of Clinical Oncology》上。

　　Lorlatinib是一种强效、中枢神经神经系统渗透性、三代ALK/ROS1-TKI。研究已证实，Lorlatinib对晚期ALK阳性NSCLC具有强大的临床活性，包括先前ALK TKI治疗失败的患者，且已在美国和日本获批。

　　尽管尚未明确Lorlatinib治疗反应的分子决定因素，但临床前数据表明，ALK抗性突变可能为经治患者疗效的生物标志物。该项研究旨在根据先前TKI治疗和ALK突变状态，评估Lorlatinib的疗效。

　　研究者基于Lorlatinib注册II期研究（评估Lorlatinib的总体和颅内疗效，以及基于肿瘤和血液的对Lorlatinib反应和抵抗的分子标志物），利用其198名ALK阳性NSCLC患者的基线血浆和肿瘤组织样本进行肿瘤基因分型分析。使用Guardant360分析血浆DNA的ALK突变，使用聚焦ALK突变的二代测序分析来分析肿瘤组织DNA。根据ALK突变状态，评估客观缓解应率（ORR）、缓解持续时间和无进展生存（PFS）。

　　结果显示，经血浆或组织基因分型检测到约1/4患者有ALK突变。在对一代TKI克唑替尼耐药的患者中，Lorlatinib治疗有和无ALK突变（血浆和组织基因分型）患者的疗效相当。这意味着，对于大多数克唑替尼耐药的肿瘤，包括没有检测到ALK突变的肿瘤，Lorlatinib治疗均有效。

　　在一个或多个二代ALK TKI药物治疗失败的患者中，基于血浆和组织基因分型，ALK突变患者的ORR显著高于无ALK突变患者（血浆基因分型：62% vs 32%；组织基因分型：69% vs 27%）。这可能代表着，ALK突变状态是二代TKI治疗失败患者对lorlatinib反应的重要预测因子。

　　此外，基于血浆基因分型的ALK突变和无ALK突变患者中位PFS相似（7.3个月vs 5.5个月，HR 0.81），但经组织基因分型鉴定的ALK突变患者中位PFS显著延长（11.0个月 vs 5.4个月，HR 0.47）。

　　研究者指出，对于二代ALK抑制剂治疗失败或复发的患者，ALK突变或可作为一种生物标志物，识别那些更有可能从Lorlatinib获益的患者。另外，美国国家癌症研究所的ALK Master Protocol将包含在二代ALK TKI失败后的血浆和组织的基因分型以建立一致性，并基于潜在的ALK抗性突变将患者与适当ALK TKI进行前瞻性匹配。这应将有助于晚期ALK阳性NSCLC患者选择下一代ALK抑制剂治疗的最佳排序。