20年来，首个一线治疗小细胞肺癌的新标准方案获批！丨肺癌资讯

　　文丨Cindy

　　来源丨医学界肿瘤频道

　　要点提示：

　　美国食品药品监督管理局（FDA）批准免疫治疗联合化疗一线治疗小细胞肺癌；

　　预防性颅内照射可减少局部晚期非小细胞肺癌（NSCLC）脑转移，改善无病生存率；

　　新的生物标志物有望预测肺腺癌复发。

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　　美国FDA批准免疫治疗联合化疗一线治疗小细胞肺癌

　　广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）是一种高度侵袭性的肺癌，过去20年取得的临床治疗进展有限。令人兴奋的是，日前美国FDA批准，Atezolizumab免疫治疗联合化疗作为先前未治疗ES-SCLC的一线治疗方案[1]。

　　据美国癌症学会估计，2019年将有超过22.8万的美国人被诊断为肺癌。NSCLC是最常见的肺癌类型，约占所有病例的84%；SCLC约占13%，其中大多数（70%）为ES-SCLC。

　　此次Atezolizumab联合化疗获批用于ES-SCLC是基于3期IMpower133试验。该试验表明，Atezolizumab加标准化疗方案（卡铂联合依托泊苷）作为ES-SCLC患者的初始治疗，可显著改善总生存（OS）。这些结果在2018年世界肺癌大会上公布，并同时在线发表于《新英格兰医学杂志》[2]。

　　■ 研究细节

　　IMpower133试验是一项多中心、双盲、安慰剂对照的3期试验，旨在评估Atezolizumab联合卡铂和依托泊苷对既往未接受过治疗的ES-SCLC患者的疗效和安全性。患者按1：1的比例随机分配接受卡铂和依托泊苷联合Atezolizumab或安慰剂治疗，21天为一个周期，共4周期的诱导治疗。然后，每3周给予Atezolizumab或安慰剂维持治疗，直至疾病进展或丧失临床获益。在维持阶段，虽不进行胸部照射，但允许进行预防性头颅照射。

　　主要研究终点是研究者评估的无进展生存（PFS）和OS。

　　结果显示，中位随访13.9个月，Atezolizumab组（n=201）与安慰剂组（n=202）相比，中位OS明显延长（12.3个月vs 10.3个月，HR=0.70，P=0.0069），PFS也明显延长（5.2个月vs 4.3个月，HR=0.77，P=0.017）。

　　Atezolizumab组和安慰剂组患者的1年OS率分别为51.7%和38.2%，1年PFS率分别为12.6%和5.4%。

　　虽然Atezolizumab组相比安慰剂组的客观缓解率不具优势（60% vs 64%），但Atezolizumab组的中位缓解持续时间更长（4.2个月 vs 3.9个月）。

　　不良反应方面，Atezolizumab组和安慰剂组报告的3-4级治疗相关不良事件发生率分别为56.6%和56.1%。Atezolizumab和化疗联合用药的安全性与先前报道的各药物安全性一致。没有发现新的安全信息。

　　主要研究者、美国乔治城大学Stephen Liu表示，ES-SCLC的治疗非常难以取得进展。IMpower133试验数据表明，Atezolizumab加卡铂和依托泊苷可作为ES-SCLC初始治疗的新标准方案。

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　　预防性颅内照射减少NSCLC脑转移，改善无病生存

　　与单纯观察相比，预防性颅内照射（PCI）是否可改善局部晚期NSCLC患者的生存？

　　放射治疗肿瘤学组（RTOG）0214试验长期数据[3]显示，对于治疗后无疾病进展的III期局部晚期NSCLC患者，PCI可降低5年和10年的脑转移发生率，并改善5年和10年的无病生存（DFS）率，但并未改善OS。

　　研究结果发表在《JAMA Oncology》上。

　　据报道，NSCLC的脑转移发生率高达55%，而PCI是其标准治疗。虽然之前有研究显示，PCI可以降低局部晚期NSCLC的脑转移发生率，但并没有显示出生存优势。3期RTOG 0214试验旨在明确PCI相比单纯观察是否能改善局部晚期NSCLC患者的生存，然而遗憾的是，该研究并未达到主要终点。

　　该研究在美国、加拿大等的291所机构进行，共入组340例参与者，平均年龄为61岁，男性213例，女性127例。患者按不同分期（IIIA vs IIIB）、组织学特征（非鳞状vs 鳞状）和治疗（非手术vs手术）分层，并随机分入PCI组或观察组。所有患者的中位随访时间为2.1年，63例在分析时仍生存的患者的随访时间为9.2年。

　　结果显示，PCI组相比观察组，OS并无明显优势（HR 0.82，P=0.12）。两组5年OS率分别为24.7%和26.0%，10年OS率分别为17.6%和13.3%。

　　不过，在次要终点方面，与观察组相比，PCI组的DFS率（HR 0.76，P=0.03）显著改善，两组5年DFS率分别为19.0%和16.1%，10年DFS率分别为12.6%和7.5%；PCI组的脑转移发生率（HR 0.43，P=0.003）也明显降低，PCI组5年和10年脑转移发生率均为16.7%，而观察组均为28.3%。

　　研究发现，除了PCI外，组织学特征和年龄可能也是脑转移风险的重要影响因素。较年轻患者（<60岁）和非鳞癌患者更可能发生脑转移。

　　研究者指出，之前公布的该研究初步随访结果中，PCI组和观察组的DFS率和OS率均无显著差异，而此次延长随访数据显示，PCI组患者的DFS显著优于观察组，虽然PCI组OS仍缺乏显著获益，但这可能与研究中生存的患者人数有限相关。

　　虽然这项研究没有达到主要终点，但其长期结果揭示了许多有益于未来试验的重要发现，对于确定适当的患者人群以及安全的干预至关重要。

　　研究者指出，最有可能从PCI中获益的患者是脑转移风险最高的患者，包括未经手术治疗或具有较差的脑转移风险特征（如非鳞癌、年龄较轻）的患者。另外，PCI风险主要与神经认知功能影响相关，为将风险降至最低，可采用海马保护放疗技术和/或神经保护剂策略。

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　　这两种血液生物标志物

　　或可有效预测肺腺癌复发

　　德国海德堡肺转化研究中心Thomas Muley等[4]研究显示，连续检测血清生物标志物细胞角蛋白19片段（CYFRA 21-1）和人附睾蛋白4（HE4）水平，或是预测肺腺癌患者复发的有效方法。

　　目前，NSCLC的复发监测主要是基于临床检查和影像学检查，如胸部X线、CT、PET-CT扫描。 然而，这些影像学技术都存在一定的局限性，包括敏感性和特异性的变化、高成本以及与反复暴露于辐射的相关风险等。鉴于此，人们需要一种方便、具成本效益且安全的替代方法，用于NSCLC患者的随访监测，从而减少对影像技术的依赖。

　　在本研究中，研究人员对CYFRA 21-1和HE4预测肺腺癌复发的能力进行了评估，以了解其是否可作为肺腺癌患者随访监测的一部分，为临床医生提供快速、易行、安全且有相对成本效益的监测方法。

　　研究人员在术前和3、6、12、18和24个月随访时，以及之后每6-12个月直至R0切除后5年，收集I-IIIA期肺腺癌患者的血清样本。通过电化学发光免疫测定分析样本的CYFRA 21-1和HE4，并通过影像学检查验证所有疾病复发病例。根据ROC和相应的曲线下面积（AUC）评估CYFRA 21-1、HE4及其组合预测复发的诊断性能。

　　该事后分析纳入115例肺腺癌患者（612个生物标志物测量样本），中位年龄为63岁，大多数患有I-II期疾病（n=97，84.3%）。所有患者均行手术切除，44例（38%）患者也接受了辅助化疗，16例（14%）接受了放射治疗。

　　结果显示，中位无复发生存期为80.2个月，总的复发病例为31例（27%），术后6-9个月达复发高峰（图2）。

　　晚期疾病是切除的NSCLC复发的已知风险因素，正如预期，该研究中II-IIIA期患者（33%）的复发率高于I期患者（23%）。在最后一次采集血样的中位时间点（37个月），31例复发病例中有30例（97%）发生复发（图2）。大多数复发患者为男性（n=21，68%）。

　　研究者表示，该研究提示，在手术切除后定期检测CYFRA 21-1和HE4，可为临床医生在早期NSCLC随访监测中提供信息进行临床评估。若通过验证，CYFRA 21-1和HE4则可用作常规随访监测的一部分，只要生物标志物保持低水平，就可减少或消除定期随访扫描的需要，从而减少成本、给患者带来的不便以及辐射暴露。