肺癌高峰论坛 | 杨跃教授：NSCLC围术期靶向治疗

　　非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是肺癌中最常见类型，约占肺癌的80%～85%。术后复发是早、中期可手术肺癌患者面临的棘手问题。靶向治疗作为精准治疗，近年来快速发展，包括EGFR-TKI一代、二代，以及更新的三代药物奥希替尼，EGFR-TKI临床疗效经多项临床研究证实并广泛应用。在第16届中国肺癌高峰论坛上，来自北京大学肿瘤医院的杨跃教授详细讲解了NSCLC围术期的辅助靶向治疗及新辅助靶向治疗的现状。

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　　NSCLC围术期靶向治疗

　　目前，EGFR-TKI辅助治疗仍在不断的探索中，究竟什么样的患者可以获益？ DFS和OS哪一个是适合的研究终点？现在获得的DFS阳性结果是否在未来真实获益？由中国人主导的两项EGFR-TKI术后辅助治疗的重大研究（ADJUVENT研究和EVAN研究），已经在世界范围内取得了非常好的结果，证实了EGFR-TKI在术后辅助治疗中为患者带来的获益。

　　ADJUVANT研究

　　ADJUVANT研究是比较术后靶向辅助治疗和术后辅助化疗的随机、开放、Ⅲ期研究，该研究纳入220例Ⅱ～ⅢA期EGFR阳性NSCLC患者，按照1：1比例随机进入靶向治疗组和化疗组，其中靶向治疗组：吉非替尼 250 mg/d，治疗周期为24个月；化疗组：长春瑞滨 25 mg/m2，d1、d8，顺铂75 mg/m2，d1，每3周为1个周期，共4个周期。结果显示，与化疗组相比，靶向治疗组中位DFS显著增加，而且在安全性方面，吉非替尼组也优于化疗组。亚组分析显示DFS获益人群为N2期患者，N1期并不能获益。值得注意的是，从18个月开始，靶向治疗组有DFS曲线快速下降，这可能与药物的暴露有关，靶向治疗组有32%的患者治疗时间不足18个月。

　　EVAN研究

　　EVAN研究是第一个比较厄罗替尼与化疗作为ⅢA期EGFR突变NSCLC患者的辅助治疗疗效与安全性的多中心随机Ⅱ期研究，该研究入组94例NSCLC患者，按照1：1比例随机分组，其中厄罗替尼组：150 mg/d，治疗周期为2年；长春瑞滨/顺铂组：长春瑞滨25mg/m2，d1、d8，顺铂75 mg/m2，d1，每3周为1个周期，共4个周期。

　　研究结果显示，与化疗组相比，厄罗替尼组疗效更优，2年DFS率显著提高，中位DFS由21.0个月延长至42.4个月。而且厄罗替尼组安全性更佳，厄罗替尼组OS具有获益趋势。进一步分析得出，EVAN研究的结果精准限定在Ⅲ期患者，相对化疗，高危人群更多获益。

　　除了以上两项研究外，目前国内外还有更多的靶向研究正在陆续开展，期待这些研究能够给出数据，来精确NSCLC术后辅助治疗的标准。

　　NEJ009研究

　　NEJ009是一项来自日本的研究，它对比了单一的靶向治疗与靶向治疗联合化疗的效果。该研究入组340例ⅢB/Ⅳ期EGFR突变NSCLC患者，按照1：1比例随机分组，接受吉非替尼联合化疗或吉非替尼单药治疗。研究结果显示，联合组的客观缓解率、中位无进展生存期、中位总生存期都显著优于单药组。吉非替尼单药中位无进展生存期11.2个月，吉非替尼联合化疗中位无进展生存期20.9个月。

　　EGFR-TKI的辅助治疗目前国际上没有明确的结论，埃克替尼（NCT01929200）、奥希替尼（adaura研究）等EGFR-TKI的多项研究正在进行中。这些研究结果将回答术后靶向辅助治疗的最佳时期以及EGFR-TKI是否可以使EGFR基因敏感突变的NSCLC患者从靶向治疗中获益。

　　EGFR-TKLs辅助治疗的思考

　　▶EGFR突变、淋巴结转移的患者使用EGFR-TKLs可以有DFS获益，OS结果尚未报道。

　　▶N1患者TKL获益不明显，N2患者是否应该对比辅助放化疗？

　　▶辅助治疗模式放/化疗+EFGR-TKLs单用，孰优孰劣？EGFR-TKLs给药时间如何确定，更长的给药时间能否进一步改善临床结局？

　　▶辅助治疗的未来是个体化，个体化的关键是检测。

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　　NSCLC术前新辅助靶向治疗

　　NSCLC术前辅助靶向治疗的安全性一直是肿瘤界关注的热点话题。一项研究术前口服吉非替尼治疗后肿瘤消退相关的临床实验中，纳入50例I / II期NSCLC患者，术前接受吉非替尼治疗3周，客观缓解率为42%，21例患者有效，包括17例EGFR突变，4例EGFR野生型。采用影像学评估，肿瘤大小减少约25%。安全性得到了一定的证实。

　　在另一项厄洛替尼对早期NSCLC患者的肿瘤反应和毒性的临床实验中，研究者纳入60例，患者术前每天接受一次厄洛替尼150mg，持续3周，并进行了影像学、代谢活性及病理学的治疗前后的评估。7名患者过早停止治疗（12％）。 37名患者（62％）出现皮肤毒性，21名患者（35％）出现腹泻。在手术中，没有发生意外的并发症。该研究说明厄洛替尼具有低毒性和足够的活性，值得在未来研究中进一步测试。

　　IIIA-N2期NSCLC是异质性复杂的肿瘤，如何处理这类患者是临床亟需解决的重要问题。CTONG在2011年就提出了新辅助治疗的研究，具有一定的前瞻性。

　　CTONG1103研究是一个Ⅱ期的临床研究，这一研究由吴一龙等教授共同设计。研究纳入72例术前确诊为IIIA-N2期并EGFR突变阳性的患者，按照1：1比例随机分成两组，一组接受EGFR-TKI厄罗替尼治疗2周期（42天），另一组采用传统的吉西他滨/顺铂化疗方案治疗2周期（42天），然后进行疗效评估。如果患者手术可切除则再行手术，术后再行厄洛替尼治疗一年或GC方案辅助治疗2 个周期。本研究的终点指标为术前诱导治疗的客观有效率，结果发现厄洛替尼组的有效率优于吉西他滨/顺铂组合（54% vs 34%），而且在完全切除率、淋巴结降期率等指标也具有一定优势。而对于术后复发时间（DFS），厄洛替尼组相比对照组显著提高（21个月 vs 12个月）。

　　在另一项肺腺癌术前新辅助治疗单中心的回顾性分析中，纳入2013年-2017年Ⅰ-ⅢA期肺腺癌患者68例，术前接受至少2周期含铂方案新辅助化疗，或接受至少1个月以上TKI治疗，并进行手术切除。靶向治疗组24例，化疗组44例。结果显示，在Ⅰ期患者中接受新辅助靶向治疗的效果并不明显（ORR11.1%），在EGFR突变的Ⅱ/ⅢA期肺癌患者中，靶向治疗组的ORR为73.3%，化疗组的ORR为40%。

　　以上几组实验均给出了围术期新辅助靶向治疗的可行性和安全性，证实了术前新辅助化疗可以使中期的患者从PFS和OS方面均获益。目前，杨教授参与的奥希替尼用于新辅助靶向治疗的研究正在进行中（ChiCTR1800016948），该实验是一项多中心、开放标签、单臂研究，在研究流程上，研究者纳入40例可切除Ⅱ-ⅢA期EGFR突变型肺癌患者，奥希替尼治疗6周后3-14天进行手术，随访28天并进行数据收集。

　　近20年的临床研究已经证实了新辅助化疗可以使患者从中获益。但是仍需要外科、内科、病理科等多学科继续开展相应临床研究，从而使患者能够应用更为精准、低毒的术前新辅助治疗药物。未来还有更多需要思考和研究的方向。

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　　总结

　　▶相对于传统化疗，围术期靶向治疗在提高治疗效果的同时降低毒副反应，将会成为驱动基因突变阳性患者的重要治疗策略。

　　▶辅助靶向治疗可显著延长DFS，更多大型Ⅲ期临床研究数据的公布会使该治疗模式更加完善。

　　▶对于EGFR突变阳性的Ⅱ-ⅢA期肺癌，术前新辅助靶向治疗是可行安全并且有效的。