TAS-102为何方神圣？转移性胃腺癌添新药

　　近日，美国食品和药物管理局（FDA）批准Trifluridine/tipiracil用于成人转移性胃腺癌(包括胃食管交界性腺癌--GEJ)，这些患者至少接受过2线以上系统性治疗，包括氟嘧啶、铂类、紫杉烷或伊立替康，以及HER2/神经靶向治疗。

　　Trifluridine/tipiracil，又称TAS-102，商品名Lonsurf，是一种新型的口服化疗药物，由两种药物组成，一种是trifluridine，一种是tipiracil。后者的作用是保持trifluridine在血液中的浓度，而trifluridine则能渗入癌细胞DNA中，干扰其DNA合成，抑制癌细胞增殖。2015年已被FDA批准，用于难治性或不适合标准治疗的转移性结直肠癌（mCRC）患者，是结直肠癌患者二线之后的选择之一。

　　TAGS 试验

　　新适应证的获批是基于III期TAGS试验的数据，研究结果已发表在 The Lancet Oncology 上。

　　TAGS是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期试验，共纳入507名不可切除的转移性胃腺癌(包括胃食管交界性腺癌)的成人患者，之前接受≥2次化疗方案，ECOG表现状态为0或1。患者按3：1随机分组，分别接受TAS-102(35 mg/m^2，每日两次，d1~5，d8~12，每28天一个周期）或安慰剂治疗，直至疾病进展，不耐受或患者退出。

　　入组的患者71%为胃癌，29%为GEJ。55%的患者有≥3处转移。每组63%的患者之前接受了≥3种治疗，44%的患者接受了胃切除术。90%以上的患者之前曾接受过铂、氟吡啶和紫杉烷的治疗。每组大约有三分之一的人之前接受过雷莫芦单抗的治疗。根据地区(日本 vs. 世界其他地区)、ECOG PS评分(0分 vs. 1分)、雷莫芦单抗治疗(是 vs. 否)进行分层。该研究的主要终点为中位总生存期（OS）。

　　结果显示，接受TAS-102治疗的患者中位OS为5.7个月，而安慰剂组中位OS为3.6个月，死亡风险降低了31%。在12个月时，TAS-102组的OS率为21.2%，而安慰剂组为13%。

　　TAS-102组和对照组的关键次要终点中位PFS分别为2.0和1.8个月(HR， 0.57; P < .0001)。6个月的PFS率分别为15%和6%。

　　TAS-102组的客观缓解率为4%，安慰剂为2%。TAS-102组有1例完全缓解(CR)，12例部分缓解(PRs)，115例病情稳定(SD)，疾病控制率44%。安慰剂组疾病控制率为14% (0例CR， 3 例PRs， 18例SD)。

　　在安全性方面，TAS-102治疗组有80%的患者发生≥3级的不良事件(AEs)，安慰剂组的比例为58%。TAS-102组治疗相关AEs发生率更高(81% vs 57%)。两组均有1例治疗相关死亡。TAS-102组有6例(2%)患者发生≥3级的发热性中性粒细胞减少症。

　　在TAS-102组中，58%的患者需要通过调整剂量(延迟治疗或减少剂量)来应对不良事件。13%的患者由于不良事件不得不停止治疗。16%的患者需要通过G-CSF治疗来控制中性粒细胞减少症。导致剂量改变最常见的AEs为中性粒细胞减少和/或中性粒细胞计数减少(37%)、贫血和/或血红蛋白水平下降(9%)、白细胞减少和/或白细胞计数减少(6%)。

　　研究表明，与安慰剂相比，在多线治疗失败的胃或胃食管结合部(GEJ)腺癌中，TAS-102可以显著改善总生存期。TAS-102 还可延长无进展生存期，提高疾病控制率，并且患者耐受性良好。

　　基于该试验优异的临床数据，FDA批准其治疗胃癌的适应证。不过TAGS试验入组患者大部分为欧洲患者，亚洲患者占比过少，这个治疗方案是否符合我们亚洲人还有待进一步的研究探讨。