从诊断到治疗，肝癌必须掌握的10个问题

　　导读

　　2018年我国癌症登记处公布数据显示肝癌发病居于男性恶性肿瘤第3位、女性恶性肿瘤第7位，因肝癌死亡的肿瘤患者中，男性排在第2位、女性排在第3位。

　　原发性肝癌（HCC）在我国呈现出高发病，高死亡的特点，如何进行有效的防治是临床亟需解决的问题。本文结合2018年美国肝脏病学会肝细胞癌治疗指南（简称AASLD指南）与2018年中国临床肿瘤学会原发性肝癌诊疗指南（简称CSCO指南），对肝癌临床诊治的10个关键问题进行解答。

　　作者：因果

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　　Q1

　　肝硬化患者是否应该接受HCC相关监测？何种监测方式最佳？

　　在我国，慢性HBV感染是我国肝癌的最主要病因，“乙肝-肝硬化-肝癌”三部曲是我HCC患者最常见的发病方式，约85%的HCC患者携带HBV感染标志。

　　研究证实HBsAg阳性者较HBsAg和HBeAg均阴性者比较其发生肝癌的相对危险度为9.6，HBsAg和HBeAg双阳性者发生肝癌的相对危险度为60.2，持续血清HBV DNA高滴度人群发生肝癌的风险较基线低拷贝人群显著增高。

　　肝硬化患者是HCC的高危人群，进行监测的目的是为了降低HCC的死亡率，研究发现接受HCC监测的患者相对于未接受监测患者来说其3年生存率提高、能够发现早期HCC的数量增加、治疗效果更佳。所以，AASLD指南建议对肝硬化患者进行HCC监测，但是对肝功能Child-PughC级肝硬化的患者，因为预期生存率低，对非待移植的患者无须监测。

　　HCC常用的监测方式包括超声（US）监测，US联合甲胎蛋白（AFP）监测2种方式，研究发现两种监测方法所带来的治愈率相近，所以，目前尚不能确定哪种监测方法可以更好地提高生存率。

　　AASLD指南建议每６个月进行超声（US）监测，但对AFP监测无严格要求。若超声提示结节直径＞1cm，或AFP联合超声检查时，若AFP＞20ng/ml，则应启动HCC诊断流程。

　　Q2

　　肝硬化合并疑似HCC的成人患者应当选择何种检查？

　　肝硬化合并疑似HCC的成人患者首选MRI和CT，研究发现使用造影剂后MRI的总体敏感度高于CT，特异度无明显差异。＞2cm的病变中MRI和CT总体敏感度相似，而MRI特异度更高。对于1~2cm的病变二者敏感度和特异度无明显差异。＜1cm的病变MRI敏感度显著高于CT，特异度在一个趋势水平上；但在证据质量等综合因素影响下，还不足以推荐MRI取代CT。

　　血清AFP也是诊断HCC的重要指标，CSCO指南提出AFP≥400ug/L，且排除慢性或活动性肝炎、肝硬化、睾丸或卵巢胚胎源性肿瘤以及妊娠等，需高度怀疑肝癌。AFP低度升高者，应进行动态观察，并与肝功能变化对比分析。有约30%的肝癌患者AFP水平正常，应检测甲胎蛋白异质体，可联合α-L-岩藻糖普酶、异常凝血酶原等综合判断。

　　超声造影能明显提高超声诊断的分辨力、敏感性和特异性，在肝脏肿瘤的检出和定性诊断中具有重要价值。

　　Q3

　　肝硬化患者肝脏结节性质不确定时，该如何处理？

　　对于性质不确定的肝脏结节可有多种选择：包括影像学追踪随访、使用其他造影剂或者替代影像学检查方法、活组织检查，但目前无法推荐哪种方法更优。

　　通过活组织检查有可能得到及时诊断，但有出血和肿瘤种植的风险，亦可能出现假阴性结果，因此，目前并不推荐对于每一个未明确性质的肝脏结节进行常规活组织检。

　　对于所有未明确性质的肝脏结节建议对大多数直径≤2cm肝脏结节患者进行影像学检查随访，活组织检查仅用于结节直径1~2cm、动脉期增强的患者。未明确性质的肝脏小结节并非都不是恶性的，需要采取风险分层策略，不确定的结节也需要进一步评估。

　　其他的诊断方法包括影像学检查随访、使用不同造影剂进行影像学检查，或转诊到专科中心。

　　Q4

　　Child-Pugh A级肝硬化合并早期HCC患者（T1或T2期）是否应接受切除或局部治疗（LRT）？

　　肝硬化是HCC的主要风险因素之一，如何选择合适的治疗措施不仅取决于肿瘤分期，还取决于肝脏储备功能和门静脉高压程度。除了外科手术切除外，可选择的局部治疗措施包括RFA、微波、化疗及冷冻消融术等。

　　一项系统评价对比了RFA与肝切除术疗效，研究表明，肝切除比RFA对整体生存率的影响更大，患者生存率得到了提高，2年无事件生存率和局部进展生存率手术切除优于RFA。因此AASLD指南推荐手术切除优于射频消融。

　　尽管间接证据支持手术切除，但尚无手术切除对比其他类型LRT的直接对照研究。T1和T2期HCC包括从＜1cm至5cm的肿瘤，治疗效果取决于肿瘤大小、数目和位置。位置有利的较小（＜2.5cm）单个肿瘤接受外科手术或消融治疗，可获得同样满意效果。肿瘤超过2.5~3cm、多发、邻近大血管或胆道可能导致有限的消融治疗选择。两叶或位于中心的多发肿瘤可能无法接受手术切除。

　　Q5

　　已切除或消融成功的肝硬化合并HCC患者是否应该接受辅助治疗？

　　临床上将根治性切除术后肝内再次出现的肝癌统称为“复发”，手术切除或消融后的复发风险与手术时肿瘤的特征有关，如大小、分化程度以及是否存在淋巴血管侵犯，肝癌术后5年复发率为60%~70%，甚至更高，最早的可在术后2个月复发，复发高峰在术后1~2年。目前肝癌术后尚无公认的辅助治疗方案，需要研究建立全面、准确的抗复发综合治疗措施。

　　AASLD指南中对包含辅助干扰素治疗、辅助化疗、体内放疗、乙酰肝素酶抑制剂PI-88、细胞毒化疗方案等评价，相关RCT研究提示辅助治疗并不能提高晚期HCC患者生存率。因此AASLD指南并不推荐常规进行辅助治疗，亟需开发新的高效化疗药物治疗晚期HCC或用于HCC的辅助治疗。

　　由于我国肝癌患者多数存在明确的HBV或者少数有HCV感染背景，术后复发也与病毒的持续感染有关，参考国内、国际多项多中心研究，CSCO指南则认为对伴有复发高危因素的患者，可选择包括TACE、α-干扰素（2A类推荐），中成药槐耳颗粒（IB类），胸腺肽（2B类）以及索拉非尼或者单药或联合化疗等（3类推荐）进行辅助治疗可以降低HCC患者术后复发率，可取得生存获益。

　　Q6

　　待移植和T1期HCC的肝硬化患者，观察还是治疗？

　　如果T1期病灶采取LRT后，进展到T2期可能性小，这样就无法增加此部分患者接受肝移植的优先级。因此AASLD指南建议这部分患者进行影像学检查随访，是否选择随访取决于患者偏好、移植等待时间、肿瘤生长速度、肝脏失代偿程度和AFP水平等诸多因素。一项系统评价发现T1期HCC患者在等待肝移植时仅行观察是可接受的，但AFP＞500或肿瘤增长迅速的患者需要接受LRT。

　　CSCO指南则指出在等待肝移植期间，患者的肿瘤可能发生进展，导致失去手术机会，或使得术后预后变差。因此，在恰当的时间进行局部桥接治疗，有助于降低肿瘤分期，提高预后〕，常用的局部桥接治疗有射频消融（RFA）和TACE等。

　　Q7

　　待肝移植中肝硬化合并HCC的T2期患者是否应该接受过渡性治疗？

　　在等待肝移植的同时保持肿瘤不超过T2期是患者继续获得肝移植机会的唯一途径，因此过渡性治疗的主要目是在等待肝移植的同时尽量减少HCC进展的风险。

　　系统评价发现所有接受LRT的患者肿瘤进展较缓，退出治疗的情况也有减少。患者是否能接受肝移植主要是取决于他们预期的等待时间、肝功能程度，等待超6个月以上的患者可考虑LRT。因此对这部分患者可进行过渡性治疗，以延缓疾病进展，避免等待过程中因病情进展而退出。

　　过渡性治疗的方式包括各种LRT，如TACE、钆90放疗、消融治疗或联合不同类型的LRT（如TACE+消融），过渡治疗不推荐单一的治疗形式，在进行过渡性治疗时要考虑LRT导致的肝功能失代偿风险。

　　Q8

　　等待肝移植中超出米兰标准的肝硬化合并HCC的T3期患者是否需肿瘤降期至符合米兰标准再行肝移植？

　　肿瘤降期的定义是通过LRT将肿瘤负荷降至一定标准，最常用的仍然是米兰标准。此外，一些学者还建议除肿瘤大小和数量外，还应在肿瘤降期成功的标准中加肿瘤标志物。

　　一项系统评价调查了24个有关肿瘤降期治疗和肝移植的研究结果，提示经过降期治疗的患者相对于非降期治疗组，5年生存期有显著性差异。因此，指南推荐超出米兰标准的肝硬化合并HCC的T3期患者需肿瘤降期至符合米兰标准，再考虑肝移植。

　　Q9

　　不适合手术切除或肝移植的肝硬化合并HCC患者（T2或T3期，无血管侵犯），应行TACE，TARE还是体外放疗？

　　无论是作为肝移植前的过渡性治疗，还是作为一种延长不适合手术切除、不能进行肝移植的HCC患者生存期的推荐治疗方法，TACE和肝动脉栓塞都被广泛应用。近年来，随着技术进步，治疗精确度提升，体外放射治疗和TARE（肝动脉放疗性栓塞）也被用于HCC的治疗。

　　AASLD指南认为局部治疗优于不治疗，但不推荐哪种LRT方法更优。肝功能评分Child-Pugh A级和经过筛选的B级患者采用LRT是有数据支持的，但是Child-Pugh C级或者一般状况差的患者尚无足够证据，需要权衡利弊。

　　虽然目前TARE和体外放射治疗的结果令人鼓舞，但不足以提出建议推荐。RFA是用于无法切除的T2期HCC患者的另外一种治疗策略，但要视肿瘤大小、部位和数目而定。

　　Q10

　　Child-Pugh A/B级肝硬化合并晚期HCC患者[伴大血管侵犯和（或）远处转移]应行全身治疗或LRT，还是不治疗？

　　到目前为止，无论采用哪种治疗策略，晚期HCC预后仍然很差。其预后和治疗方式的选择通常取决于血管浸润和（或）肿瘤转移、潜在的肝硬化严重程度以及患者的一般状况。

　　对于肿瘤转移，尤其是已经肝外转移的患者，并发大血管浸润通常会导致肿瘤的快速发展和疾病相关症状，这部分患者接受LRT，并没有支持常规使用这些治疗方式的证据。

　　AASLD指南推荐对于Child-Pugh A级或优选的Child-Pugh B级合并晚期HCC患者〔伴大血管侵犯和（或）远处转移〕，全身治疗优于无治疗。

　　因为没有足够的证据说明利益与损害之间的平衡关系，所以尚不能推荐全身治疗优于LRT，根据现有的证据，亦不能确定LRT为治疗首选类型。

　　进展期HCC较为特殊，其治疗选择根据大血管侵犯和（或）肿瘤转移、肝硬化的程度以及患者体能状态，治疗类型的选择有所变化。当患者体能状态极差和（或）晚期肝硬化时，不予治疗可能为最佳选择。