尹如铁教授：现有PARP抑制剂之间差异探讨

　　1、中国妇产科在线：卵巢癌是妇科肿瘤中死亡率最高的恶性肿瘤，其治疗一直是临床难点。近年来，PARP抑制剂作为全新机制药物，在卵巢癌治疗中引起广泛关注。与以往的治疗方法相比，PARP抑制剂使卵巢癌治疗发生了什么样的改变？

　　尹如铁教授：卵巢癌被称为“妇癌之王”，其死亡率高居女性生殖系统恶性肿瘤之榜首。近30年来，针对卵巢癌比较理想的治疗方案一直是满意的细胞减灭术联合化疗，但即便如此，患者的复发率还是居高不下。所以说，卵巢癌的诊治是妇瘤医生最具挑战的疾病。

　　卵巢癌难治疗，主要体现在以下几个方面。

　　第一，卵巢癌早期诊断困难。卵巢癌之所以难治疗主要与其生物学行为有关，和宫颈癌或者子宫内膜癌不同，这些疾病常有出血等早期症状，而卵巢癌患者往往是“大着肚子”来就诊的，之所以会有这样的表现当然不是因为怀孕，而是由于晚期卵巢癌产生的大量腹水或盆腔包块所致。所以卵巢癌的早期诊断非常困难。大家都知道，只要是早期发现的肿瘤，治疗的疗效相对是很好的。如果是早期发现的卵巢癌，5年存活率可达90%以上，但早期卵巢癌的的诊断率约为20%-30%，绝大多数是被意外发现的，比如盆腔包块破裂或者长期存在的附件区包块发生恶变恰好经手术发现。事实上，大约70%的患者在初次就诊时已经是晚期卵巢癌，这使得治疗非常棘手。

　　第二，卵巢癌容易复发。经常会有患者问：“肿瘤已经切干净了，为什么还会复发呢”，这主要与卵巢癌的生物学行为有关。研究认为，肉眼能看到的肿瘤，其细胞数在106以上，也就是说要有10万个细胞，我们的眼睛才能看得到肿瘤。而在手术过程中，即使妇科手术医生拼尽全力把肉眼能看到的肿瘤清除干净，也还会有肉眼看不见的癌细胞残留。之所以术后化疗是卵巢癌治疗的重要环节也是在于此。可惜的是，临床上只有约70%的患者对一线化疗（紫衫类、铂类为主）方案有效。而且随着治疗的推进，这部分患者中的大部分还会出现复发和铂耐药，有数据显示，大约70%的患者在两年内会复发。因此，长期以来，卵巢癌的诊治为妇瘤界临床和基础研究的高度关注焦点。

　　近年来，PARP抑制剂的上市给卵巢癌治疗带来新的希望。在今年的几个全球性会议上公布的大型临床试验结果数据令人非常兴奋，如SOLO1和SOLO2。其实，在此之前，Study19和Study42已经公布了PARP抑制剂用于铂敏感复发性和铂耐药卵巢癌治疗的有效性数据。基于这些研究，美国牵头进行SOLO1和SOLO2的全球性临床研究，同时邀请中国团队加入，因此这两个研究中都含有中国数据。尤其今年的ESMO会议上公布的SOLO1研究结果令人倍感欣慰。研究显示，和安慰剂组相比较，PARP抑制剂能显著延长gBRCA基因突变的新诊断卵巢癌患者的无疾病进展生存时间，显著改善患者预后。基于以上这些研究数据和结果，PARP抑制剂的相关临床试验不断开展，相信近期将会有更多研究结果陆续推出，包括华中科技大学同济医学院附属同济医院、中国工程院马丁院士领衔的在中国人群中做的L-MOCA研究的结果在不久的将来也将公布。

　　因此，我们希望PARP抑制剂的到来，能为卵巢癌患者，特别是中国卵巢癌患者的治疗，带来更好的临床获益。

　　2、中国妇产科在线：目前，经美国FDA批准用于卵巢癌治疗的PARP抑制剂有三种：奥拉帕利、鲁卡帕利和尼拉帕利。这三种PARP抑制剂在临床疗效方面有什么不同之处？

　　尹如铁教授：目前，在美国有三种PARP抑制剂获批用于卵巢癌的治疗——奥拉帕利、鲁卡帕利和尼拉帕利。从目前整体研究数据来看，三种药物的疗效基本相当，但毒副反应有所差异。我认为任何的医学结论，都需要经过非常严密、非常科学的设计的临床试验来验证，要用数据说话。然而，目前国际上尚缺乏这三种PARP抑制剂的头对头的研究。也就是说，基线相同、评价标准一致、两个药物同时进行的头对头临床研究目前还没有。总体来看，三种PARP抑制剂的临床研究在设计上是有差别的，因此，就目前而言，还无法针对“三种PARP抑制剂药物中哪种更好”这一问题得出一个明确的结论。

　　由于现在还没有直接头对头的临床研究，所以其实没有直接证据能够说明哪个PARP抑制剂疗效更好。现有的临床试验的设计、入组的患者情况等都存在较大的差异。

　　第一，入组条件有差异。

　　以Study19和NOVA两个临床研究为例。Study19是针对奥拉帕利的研究，NOVA试验是针对尼拉帕利的研究。

　　通过仔细分析和比较，两个研究在患者的入组基线上是有差别的。在Study19试验中接受过三线以上化疗的无BRCA基因突变亚组的铂敏感复发性卵巢癌患者比例达到了44%，而NOVA试验中Non-gBRCAm亚组这样的患者为34%。

　　达到部分缓解（PR）的患者比例数有一定差别。Study19试验中，无BRCA基因突变的患者仅获得部分缓解（PR）的比例数为65%，在NOVA试验中Non-gBRCAm亚组这个比例是50%。

　　对入组人群的肿瘤病灶限制也有所差异。Study19研究患者入组标准没有设置患者残留病灶的大小，只要是铂敏感复发性卵巢癌患者经过治疗后达到完全缓解(CR)或部分缓解(PR)均可入组。但是在NOVA试验中，达到部分缓解(PR)但残留病灶＞2cm的患者是没有被纳入的。

　　从这样的比较可以看出，两个临床试验的入组条件方面存有一定差别。

　　第二，研究终点的评估方法有差异。

　　不同PARP抑制剂的相关临床研究都以无进展生存期（PFS）作为研究的评估终点，但是评估方法有一定差异。Study19、SOLO2、ARIEL3的研究终点（PFS）的评估是由研究者来评估的，NOVA研究则是用独立盲法评估PFS。

　　第三，入组患者的范围可能有差别。

　　大家要注意比较患者亚组分布情况，比如Study19研究中的BRCA野生型亚组，没有gBRCAm和sBRCAm的患者。而NOVA研究中的Non-gBRCAm，还包括了13.4%的sBRCAm患者。

　　目前，国内外指南或共识中对于三种PARP抑制剂的临床应用都给予了相同程度的推荐，但中国大陆上市的PARP抑制剂只有奥拉帕利。

　　3、中国妇产科在线：能否请您结合目前的临床证据再介绍一下三种PARP抑制剂在安全性方面是否存在差异？

　　尹如铁教授：三种PARP抑制剂药物的安全性可能有一定差异。

　　在上述的几个研究中，对于这三种PARP抑制剂的安全性都有进行评估和评价。总体说来，奥拉帕利的毒副反应相对最轻。首先从目前的临床试验数据来看，奥拉帕利的3级以上不良反应发生率、因不良反应中止治疗率和减量使用率都比其他两个低。而尼拉帕利的最主要的3级以上副反应是血小板减少，这引起了研究者的高度重视。尼拉帕利需通过减量调整达到患者的适合剂量。

　　另外，在三个PARP抑制剂的相关研究中，奥拉帕利的相关研究开始最早，长期随访数据最丰满，最长随访数据达到6年以上，所以奥拉帕利的研究数据成熟度相对更高。

　　在次级药理方面，2018年AACR发布的一项临床前研究，头对头比较了几种主流PARP抑制剂的性质，试图从临床前研究中找到几种PARP抑制剂疗效相似、安全性不同的原因。结果发现奥拉帕利、鲁卡帕利和尼拉帕利在抑制PARP酶的活性、PARP酶的选择性以及DNA-PARP Trapping的活性都比较相似，也许这是它们疗效相似的原因。但脱靶效应对比发现，奥拉帕利的脱靶效应显著少于其他两种。当然关于PARP抑制剂的脱靶效应，还需要更多的临床数据来证实。

　　总之，通过对比分析相关研究，可以发现三个获批的PARP抑制剂的临床疗效相当，毒副反应各有差别。因此，中国妇瘤科的医生在使用之前，需要了解每个药物的“脾性”，根据患者的情况进行个体化选择，关注药物治疗后毒副反应的报道，对每位患者都要进行良好的随访，以期患者的治疗可以安全有效，从而获得最佳的治疗目的。